Tim mạch
Xarelto® Rivaroxaban 10 mg
Thành phần hoạt chất
1 viên nén bao phim có chứa 10 mg rivaroxaban.
Thành phần tá dược
Cellulose vi tinh thể, Croscarmellose natri, Hypromellose 5 cP, Lactose Monohydrat, Magiê Stearat, Natri lauryl sulfat
Vỏ bao phim
Oxide sắt đỏ, Hypromellose 15 cP, Macrogol 3350, Titan dioxid
Viên nén bao phim dùng đường uống, hình tròn, hai mặt lồi, viên nén có màu đỏ nhạt đường kính 6 mm, bán kính cong 9 mm. Có hình chữ thập Bayer ở một mặt và số 10 và hình tam giác trên mặt còn lại của viên thuốc.
Xarelto được chỉ định để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối.
Xarelto được chỉ định để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), thuyên tắc phổi (PE) và phòng ngừa tái phát DVT và PE ở người lớn.
► Phòng ngừa VTE ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối
- Liều khuyến cáo thông thường
Liều khuyến cáo để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong đại phẫu thuật chỉnh hình là một viên nén 10 mg hàng ngày.
- Thời gian điều trị
Sau khi tiến hành đại phẫu khớp háng, bệnh nhân phải được điều trị trong 5 tuần.
Sau khi tiến hành đại phẫu khớp gối cần phải điều trị trong 2 tuần.
- Cách dùng thuốc và khoảng cách liều
Dùng đường uống
Một viên nén 10 mg Xarelto uống một lần mỗi ngày.
Xarelto 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Liều khởi đầu nên được dùng trong vòng 6 10 giờ sau phẫu thuật, với điều kiện tình trạng cầm máu đã được thiết lập.
Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, viên Xarelto có thể nghiền ra và trộn với nước hay thức ăn mềm như nước sốt táo ngay trước khi ăn hay uống.
Viên Xarelto được nghiền ra có thể cho qua ống thông dạ dày. Phải đặt ống thông dạ dày trước khi dùng Xarelto. Viên thuốc nghiền ra phải được cho vào một lượng nước nhỏ đổ qua ống thông, sau đó dội thêm nước (xem phần ‘Đặc tính dược động học’).
- Quên liều
Nếu bệnh nhân quên một liều thuốc, phải uống liều Xarelto 10 mg ngay khi nhớ ra và ngày hôm sau phải tiếp tục uống thuốc một lần mỗi ngày như lúc trước.
► Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE
- Liều khuyến cáo thông thường
Liều khuyến cáo để khởi đầu điều trị DVT và PE cấp là Xarelto 15 mg ngày hai lần trong ba tuần đầu tiên, sau đó dùng Xarelto 20 mg ngày một lần để tiếp tục điều trị và phòng ngừa DVT và PE tái phát.
Sau khi hoàn tất 6 tháng điều trị DVT và PE, Xarelto 10 mg ngày một lần hoặc Xarelto 20 mg ngày một lần được khuyến cáo sử dụng dựa trên đánh giá nguy cơ tái phát DVT hoặc PE với nguy cơ xuất huyết của mỗi cá nhân.
|
|
Khoảng thời gian |
Chế độ liều |
Tổng liều hàng ngày |
|
Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT hoặc PE |
Ngày 1 - 21 |
15 mg ngày hai lần |
30mg |
|
Ngày 22 trở đi |
20 mg ngày một lần |
20mg |
|
|
Phòng ngừa tái phát DVT hoặc PE |
Sau khi hoàn tất ít nhất 6 tháng điều trị DVT hoặc PE |
10 mg ngày một lần hoặc 20 mg ngày một lần |
10mg hoặc 20mg |
Liều tối đa hàng ngày đươc khuyến cáo là 30 mg trong vòng 3 tuần điều trị đầu tiên.
Trong giai đoạn điều trị tiếp theo, liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo là 20 mg.
- Thời gian điều trị
Việc điều trị nên duy trì nếu vẫn còn nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE)
- Cách dùng thuốc và khoảng cách liều
Dùng đường uống
Trong 3 tuần đầu tiên điều trị đợt cấp, dùng Xarelto 15 mg ngày hai lần.
Sau 3 tuần đầu tiên điều trị, tiếp tục dùng Xarelto 20 mg ngày một lần.
Sau ít nhất 6 tháng điều trị, dùng Xarelto 10 mg ngày một lần hoặc 20 mg ngày một lần.
Viên nén Xarelto 15 mg và Xarelto 20 mg nên dùng cùng với thức ăn.
Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, viên Xarelto có thể nghiền ra và trộn với nước hay thức ăn mềm như nước sốt táo ngay trước khi ăn hay uống.
Viên Xarelto được nghiền ra có thể cho qua ống thông dạ dày. Phải đặt ống thông dạ dày trước khi dùng Xarelto. Viên thuốc nghiền ra phải được cho vào một lượng nước nhỏ đổ qua ống thông, sau đó dội thêm nước (xem phần ‘Đặc tính dược động học’).
- Quên liều
Cần tuân thủ chế độ điều trị đã được thiết lập.
Nếu bỏ lỡ một liều trong giai đoạn điều trị 15 mg ngày hai lần, bệnh nhân nên dùng Xarelto ngay lập tức để đảm bảo lượng 30 mg Xarelto mỗi ngày. Trong trường hợp này, hai viên 15 mg có thể được uống cùng lúc. Bệnh nhân nên tiếp tục dùng đều đặn 15 mg ngày hai lần theo khuyến cáo vào ngày hôm sau.
Nếu bỏ lỡ một liều trong giai đoạn điều trị ngày một lần, bệnh nhân nên dùng Xarelto ngay lập tức để đảm bảo dùng đúng liều khuyến cáo hàng ngày. Bệnh nhân nên tiếp tục dùng đều đặn liều ngày một lần theo khuyến cáo vào ngày hôm sau.
► Tất cả các chỉ định Thông tin bổ sung cho bệnh nhân đặc biệt
- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa trên lâm sàng bao gồm những bệnh nhân xơ gan với xếp loại Child Pugh B và C (xem phần ‘Chống chỉ định’).
- Bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Dữ liệu lâm sàng hạn chế trên những bệnh nhân suy thận năng (độ thanh thải creatinine 15 – 29 ml/phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban huyết tương tăng đáng kể. Vì vậy, nên thận trọng dùng Xarelto cho những bệnh nhân này. Không khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 15 ml/phút.
- Để phòng ngừa VTE ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối, không cần điều chỉnh liều ở những bênh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 50 - 80 ml/phút) hoặc suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinine 30- 49 ml/phút).
- Để điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE, không cần điều chỉnh liều ở những bênh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 50 - 80 ml/phút).
Ở những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinine 30- 49 ml/phút) hoặc nặng (độ thanh thải creatinine 15 - 29 ml/phút): bệnh nhân cần dùng 15 mg ngày 2 lần trong 3 tuần đầu tiên. Sau đó khi liều khuyến cáo là 20 mg ngày một lần, nên cân nhắc giảm liều từ 20 mg ngày một lần còn 15 mg ngày một lần nếu đánh giá thấy nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân lớn hơn nguy cơ tái phát DVT và PE. Việc khuyến cáo sử dụng 15 mg dựa trên mô hình dược động học và chưa được nghiên cứu trên lâm sàng.
Khi liều khuyến cáo là 10 mg ngày một lần, không cần điều chỉnh liều.
- Chuyển đổi từ các chất đối kháng vitamin K (VKA) sang Xarelto
Với bệnh nhân điều trị và dự phòng tái phát DVT, PE nên ngưng điều trị bằng chất đối kháng vitamin K, cho đến khi INR ≤ 2,5 thì bắt đầu điều trị bằng Xarelto.
Khi bệnh nhân chuyển đổi từ VKA sang Xarelto, các giá trị INR sẽ tăng giả tạo sau khi uống Xarelto. INR này không có giá trị để đo hoạt tính chống đông của Xarelto, và vì vậy, không nên sử dụng (xem phần ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’).
- Chuyển đổi từ Xarelto sang các chất đối kháng vitamin K (VKA)
Trong quá trình chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, có thể xảy ra tình trạng kháng đông không đầy đủ. Cần đảm bảo tình trạng kháng đông đầy đủ, liên tục trong bất kỳ quá trình chuyển đổi sang thuốc kháng đông thay thế. Cần lưu ý rằng Xarelto có thể góp phần vào việc làm cho giá trị INR tăng lên.
Đối với các bệnh nhân chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, thì nên dùng đồng thời VKA cho tới khi INR ≥ 2,0. Trong hai ngày đầu của thời gian chuyển đổi, nên sử dụng liều VKA tiêu chuẩn, tiếp đến là liều VKA dựa trên xét nghiệm INR. Trong trường hợp bệnh nhân dùng cả Xarelto và VKA, thì không nên xét nghiệm INR trước 24 h (sau liều dùng Xarelto trước đó nhưng trước liều dùng Xarelto tiếp theo). Một khi Xarelto bị gián đoạn, có thể tiến hành xét nghiệm INR với mức độ đáng tin cậy trong 24 h sau liều dùng cuối cùng (xem phần ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’)
- Chuyển đổi từ các thuốc kháng đông dạng tiêm sang Xarelto
Đối với bệnh nhân hiện đang nhận được thuốc chống đông máu đường tiêm, bắt đầu với Xareto 0 đến 2 giờ trước thời gian dùng của thuốc tiêm tiêp theo (ví dụ như LMWH) hoặc tại thời điểm ngừng của một loại thuốc tiêm sử dụng liên tục (ví dụ như tiêm tĩnh mạch heparin không phân đoạn).
- Chuyển đổi từ Xarelto sang các thuốc kháng đông dạng tiêm
Ngừng dùng Xarelto và chuyển sang dùng liều đầu tiên thuốc kháng đông đường tiêm vào thời gian mà đáng lẽ sẽ dùng liều Xarelto tiếp theo.
- Trẻ em
Tính hiệu quả và an toàn của Xarelto ở trẻ từ 0 đến 18 tuổi chưa được xác định. Dữ liệu không sẵn có. Do vậy, không nên dùng Xarelto cho trẻ dưới 18 tuổi.
- Người cao tuổi
Không cần hiệu chỉnh liều theo lứa tuổi (xem phần ‘Đặc tính dược động học’).
- Giới tính
Không cần chỉnh liều theo giới tính
- Cân nặng
Không cần chỉnh liều theo cân nặng cơ thể
- Sự khác biệt về dân tộc
Không phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân thuộc các chủng tộc khác nhau
Xarelto chống chỉ định ở bệnh nhân quá mẫn với rivaroxaban hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm (xem ‘Dạng bào chế’).
Xarelto chống chỉ định cho bệnh nhân đang xuất huyết nặng trên lâm sàng (ví dụ xuất huyết nội sọ, xuất huyết đường tiêu hoá).
Xarelto chống chỉ định ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa trên lâm sàng bao gồm những bệnh nhân xơ gan với xếp loại Child Pugh B và C.
Xarelto chống chỉ định ở các bệnh nhân có tổn thương hoặc có bệnh lý, nếu được xem là một nguy cơ xuất huyết nghiên trọng. Điều này có thể bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, xuất hiện khối u ác tính với nguy cơ xuất huyết cao, gần đây có tổn thương não hoặc cột sống, gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt, xuất huyết nội sọ gần đây, được biết hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc các bất thường mạch máu lớn trong cột sống hoặc nội sọ.
Xarelto chống chỉ định ở các bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc chống đông khác như heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, vv…), các dẫn xuất heparin (fondaparinux, vv…), thuốc chống đông dạng uống (warfarin, dabigatran etexalate, apixaban, vv…), trừ các trường hợp đặc biệt trong liệu trình chuyển đổi thuốc kháng đông (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’) hoặc khi UFH được sử dụng ở liều cần thiết để duy trì catheter động hoặc tĩnh mạch trung tâm mở.
Chống chỉ định Xarelto ở phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú (xem phần ‘Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú’)
► Các thuốc dùng đồng thời
Không sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống nấm nhóm azole tác dụng toàn thân (ví dụ ketoconazole) hoặc các thuốc chống HIV ức chế protease (ví dụ ritonavir). Các thuốc này ức chế mạnh cả CYP 3A4 và P gp. Vì vậy có thể làm tăng nồng độ Xarelto trong huyết tương (trung bình cao gấp khoảng 2,6 lần) tới mức có thể gây tăng nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng (xem ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’).
Thuốc chống nấm nhóm azole-fluconazole, một chất ức chế CYP3A4 vừa phải, tuy nhiên ít có tác dụng hơn trên sự phơi nhiễm Xarelto và có thể được điều trị phối hợp (xem phần ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác ')
► Suy thận
Thận trọng khi sử dụng Xarelto cho bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30-50 ml/phút) có sử dụng đồng thời các thuốc có thể làm tăng nồng độ Xarelto trong huyết tương (xem ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’).
Nồng độ Xarelto huyết tương có thể tăng lên đáng kể ở bệnh nhân suy thận nặng (trung bình gấp 1,6 lần), dẫn tới tăng nguy cơ xuất huyết.
Do còn chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng, cần thận trọng khi sử dụng Xarelto cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30 -15 mL/phút (xem phần ‘Đặc tính dược động học’).
Không có số liệu lâm sàng về sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <15 mL/phút). Vì vậy không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân này. (xem ‘Cách dùng, liều dùng’, ‘Đặc tính dược động học’).
Bệnh nhân suy thận nặng hoặc tăng nguy cơ xuất huyết và bệnh nhân đang dùng đồng thời đường toàn thân các thuốc chống nấm nhóm azole hoặc chống HIV nhóm ức chế protease cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của biến chứng xuất huyết sau khi bắt đầu điều trị (xem phần ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’).
Đều đặn tiến hành kiểm tra thực thể bệnh nhân, quan sát kỹ dẫn lưu vết mổ và định kỳ định lượng hemoglobin.
► Phẫu thuật gãy xương khớp háng
Xarelto chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng can thiệp ở bệnh nhân phẫu thuật gãy cổ xương đùi. Vì vậy, rivaroxaban không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân này.
► Nguy cơ xuất huyết
Cũng giống như các thuốc chống huyết khối khác, Xarelto cần được sử dụng hết sức thận trọng ở bệnh nhân có tăng các nguy cơ xuất huyết như:
- rối loạn đông máu bẩm sinh hoặc mắc phải
- tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được
- bệnh loét đường tiêu hoá đang tiến triển
- bệnh võng mạc do mạch máu
- chứng giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi
Cần thận trọng ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng tới sự cầm máu như các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc chống kết tập tiểu cầu, các thuốc chống huyết khối khác hoăc các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và các chất ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRIs) (xem phần ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’).
Đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh loét đường tiêu hóa nên xem xét đến điều trị phòng ngừa thích hợp (xem ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’).
Bất cứ trường hợp tụt giảm hemoglobin hoặc giảm huyết áp nào không giải thích được cần phải tìm ra vị trí xuất huyết.
Gây mê trục thần kinh não tuỷ (ngoài màng cứng/tuỷ sống)
Khi tiến hành gây mê trục thần kinh não tuỷ (ngoài màng cứng/tuỷ sống) hoặc chọc dò tủy sống ở bệnh nhân có sử dụng thuốc chống huyết khối để dự phòng biến chứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sẽ có nguy cơ bị khối máu tụ ở tủy sống hoặc ngoài màng cứng dẫn tới chứng liệt kéo dài.
Nguy cơ của các biến chứng này thậm chí còn tăng lên khi đặt catheter ngoài màng cứng hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc có ảnh hưởng tới sự cầm máu. Nguy cơ cũng tăng lên khi bị chấn thương hoặc chọc dò lặp lại tủy sống/ngoài màng cứng.
Cần thường xuyên theo dõi ở bệnh nhân những dấu hiệu và triệu chứng suy giảm thần kinh (ví dụ như tê hoặc yếu chân, rối loạn chức năng bàng quang và đại tràng). Nếu phát hiện có suy giảm thần kinh, cần chẩn đoán và điều trị kịp thời ngay cho bệnh nhân.
Bác sĩ cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi can thiệp vào trục thần kinh não tuỷ ở bệnh nhân có dùng thuốc chống đông hoặc phải dùng thuốc chống đông để ngăn ngừa huyết khối.
Không được rút catheter ngoài màng cứng sớm hơn 18 tiếng đồng hồ kể từ lần cuối cùng dùng Xarelto.
Nên sử dụng Xarelto sớm nhất là 6 giờ sau khi rút catheter.
Nếu xảy ra tổn thương do chọc dò, cần trì hoãn việc sử dụng rivaroxaban tới 24 giờ sau.
► Bệnh nhân có van tim nhân tạo
Xarelto không được khuyến cáo điều trị dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân gần đây đã trải qua thay van động mạch chủ qua da (TAVR) dựa trên dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh Xarelto với một thuốc kháng tiểu cầu (xem phần “Các đặc tính dược lực học”).
Tính an toàn và hiệu quả của Xarelto chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim nhân tạo khác hoặc các thủ thuật khác liên quan đến van tim; do đó không có dữ liệu cho thấy Xarelto đem lại khả năng kháng đông đầy đủ ở những nhóm bệnh nhân này.
► Bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng kháng phospholipid (APS) có bộ ba kháng thể dương tính
Xarelto không được khuyến cáo trên bệnh nhân có tiền sử bệnh huyết khối đã được chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid và liên tục có bộ ba dương tính (kháng phospholipid: kháng đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I) vì việc điều trị bằng rivaroxaban có liên quan đến tăng tỉ lệ tái phát các biến cố huyết khối so với kháng vitamin K (VKA) (xem phần ‘Các đặc tính dược lực học’).
► Liều khuyến cáo trước và sau các thủ thuật xâm lấn và can thiệp phẫu thuật khác ngoài phẫu thuật chỉnh hình khớp háng và khớp gối
Nếu cần phải có phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn, cần ngừng Xarelto 10mg trước can thiệp ít nhất 24 giờ, nếu có thể và dựa trên quyết định lâm sàng của bác sỹ.
Nếu không thể trì hoãn thủ thuật, cần đánh giá tăng nguy cơ xuất huyết so với mức độ khẩn cấp của can thiệp.
Sau thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật, cần tiếp tục dùng lại Xarelto càng sớm càng tốt khi tình trạng lâm sàng cho phép và khi cầm máu được thiết lập theo quyết định của bác sỹ điều trị (xem mục ‘Dược động học’).
► Người cao tuổi
Nguy cơ xuất huyết có thể tăng theo độ tuổi.
► Phụ nữ có khả năng mang thai
Chỉ sử dụng Xarelto cho phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.
► Kéo dài khoảng QTc
Không quan sát thấy tác dụng kéo dài khoảng QTc khi dùng Xarelto
►Thông tin về tá dược
Vì viên nén Xarelto có chứa lactose nên bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp với dung nạp lactose hoặc galactose (ví dụ như thiếu hụt Lapp lactase hoặc giảm hấp thu glucose-galactose) không nên dùng viên nén Xarelto (xem phần ‘Thành phần công thức thuốc’)
Viên nén Xarelto chứa ít hơn 1 mmol natri (23mg) mỗi liều, có nghĩa về cơ bản là “không có natri”.
► Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Bệnh nhân PE không ổn định về huyết động hoặc bệnh nhân cần điều trị tiêu huyết khối hoặc cắt bỏ phổi
Xarelto không được khuyến cáo thay thế cho heparin không phân đoạn ở những bệnh nhân bị thuyên tắc phổi không ổn định về huyết động hoặc có thể được điều trị huyết khối hoặc cắt bỏ phổi do sự an toàn và hiệu quả của Xarelto chưa được thiết lập trong các trường hợp lâm sàng này.
► Phản ứng trên da
Các phản ứng trên da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson/ nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng DRESS, đã được báo cáo trong các khảo sát sau khi thuốc được phê duyệt trên thị trường có liên quan đến việc sử dụng rivaroxaban (xem phần ‘Tác dụng không mong muốn của thuốc’). Bệnh nhân dường như có nguy cơ cao nhất với những phản ứng này ở giai đoạn sớm của quá trình điều trị: trong phần lớn trường hợp, các phản ứng khởi phát trong vòng những tuần đầu tiên điều trị. Nên ngừng rivaroxaban khi gặp sự xuất hiện đầu tiên của phát ban da nghiêm trọng (ví dụ lan rộng, dữ dội và/ hoặc phồng rộp) hoặc bất kỳ dấu hiệu mẫn cảm nào khác kết hợp với tổn thương niêm mạc.
Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác
► Tương tác dược động học
Rivaroxaban được thải trừ chủ yếu theo đường cytochrome P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) qua trung gian chuyển hóa tại gan và bài tiết qua thận ở dạng không đổi, liên quan tới hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P gp) / protein đối kháng ung thư vú (Bcrp)
- Ức chế CYP
Rivaroxaban không ức chế CYP 3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác.
- Cảm ứng CYP
Rivaroxaban không gây cảm ứng CYP 3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác.
- Ảnh hưởng tới rivaroxaban
Sử dụng đồng thời Xarelto với các thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P gp, có thể dẫn tới giảm thải trừ thuốc qua cả gan và thận, do đó sẽ làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tác dụng của thuốc.
Sử dụng đồng thời Xarelto và thuốc chống nấm nhóm azole là ketoconazole (400 mg một lần/ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P gp, làm AUC trung bình ở trạng thái cân bằng của Xarelto tăng lên 2,6 lần và làm Cmax trung bình tăng lên 1,7 lần, đồng thời tác dụng dược lực cũng tăng lên đáng kể.
Dùng đồng thời Xarelto với ritonavir, thuốc chống HIV nhóm ức chế protease (600 mg, 2 lần/ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P gp, giá trị trung bình của AUC và Cmax của Xarelto, tương ứng tăng lên 2,5 và 1,6 lần, tác dụng dược lực của thuốc cũng tăng lên đáng kể.
Vì vậy không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân đang đồng thời sử dụng theo đường toàn thân các thuốc chống nấm azole như ketoconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole hoặc các thuốc chống HIV nhóm ức chế protease (xem phần ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
Người ta cho rằng các chất có hoạt tính khác chỉ ức chế một trong các đường thải trừ rivaroxaban, hoặc là CYP 3A4 hoặc là P gp, sẽ làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương đến một mức độ ít hơn.
Clarithromycin (500 mg, 2lần/ngày), cũng được coi là một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và ức chế P-gp ở mức trung bình, làm tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1,5 lần và Cmax tăng 1,4 lần. Sự tăng này cũng gần với biên độ biến thiên bình thường của các giá trị AUC và Cmax nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.
Erythromycin (500 mg, 3lần/ngày), ức chế CYP 3A4 và P gp ở mức độ trung bình, làm tăng giá trị trung bình của AUC và Cmax của rivaroxaban lên 1,3 lần. Sự tăng này nằm trong giới hạn biên độ biến thiên bình thường của AUC và Cmax nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.
Trên những đối tượng bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ, erythromycin (500 mg 3 lần/ngày) làm tăng 1,8 lần giá trị trung bình AUC của rivaroxaban và 1,6 lần Cmax khi so sánh với đối tượng bệnh nhân chức năng thận bình thường không sử dụng thuốc đồng thời. Trên những đối tượng bệnh nhân suy thân mức độ trung bình, erythromycin làm tăng 2 lần giá trị trung bình AUC và 1,6 lần Cmax khi so sánh với đối tượng bệnh nhân chức năng thận bình thường không sử dụng thuốc đồng thời (xem phần ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
Fluconazole (400 mg mỗi ngày một lần), được coi như chất ức chế CYP 3A4 vừa phải, làm tăng gấp 1,4 lần AUC trung bình và tăng 1,3 lần Cmax trung bình của rivaroxaban. Sự gia tăng này là trong biên độ biến thiên bình thường của AUC, Cmax và được coi như không có nghĩa lâm sàng (xem phần ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
Dùng đồng thời Xarelto và rifampicin, một thuốc gây cảm ứng CYP 3A4 và P gp mạnh, làm giảm khoảng 50% AUC trung bình của rivaroxaban, đồng thời làm giảm tác dụng dược lực của thuốc. Sử dụng đồng thời rivaroxaban với các thuốc cảm ứng mạnh CYP 3A4 khác (ví dụ phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone hay St. John’s Wort) cũng có thể làm giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương.
Sự giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương được coi là không có thích đáng về mặt lâm sàng đối với những bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 10mg 1 lần/ngày để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) sau phẫu thuật theo chương trình chỉnh hình khớp háng và khớp gối.
Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng CYP 3A4 mạnh.
Do các dữ liệu lâm sàng có sẵn hạn chế với dronedarone, nên tránh dùng đồng thời với rivaroxaban.
► Tương tác dược lực học
Nhóm thuốc kháng đông
Khi dùng phối hợp enoxaparin (40 mg một liều duy nhất) với rivaroxaban (10 mg một liều duy nhất), đã nhận thấy có tác dụng cộng thêm trên hoạt tính kháng yếu tố Xa nhưng lại không có tác dụng cộng thêm nào trên các xét nghiệm đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng tới dược động học của rivaroxaban.
Do nguy cơ xuất huyết gia tăng, nên cần chú ý bệnh nhân nếu điều trị đồng thời với bất kỳ các thuốc chống đông khác. (xem phần ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
NSAIDs/thuốc ức chế kết tập tiểu cầu
Không kéo dài thời gian xuất huyết liên quan lâm sàng sau khi dùng đồng thời Xarelto (15mg) và 500 mg naproxen. Tuy nhiên, có thể có những cá thể bệnh nhân có đáp ứng dược lực học mạnh mẽ hơn.
Không quan sát thấy tương tác dược động học hay được lực học nào có ý nghĩa trên lâm sàng khi sử dụng phối hợp rivaroxaban với 500 mg acetylsalicylic acid.
Clopidogrel (liều khởi đầu 300 mg, sau đó duy trì với liều 75 mg) không gây ra tương tác dược động học (với Xarelto 15mg). Tuy nhiên, trên một phân nhóm bệnh nhân có thấy tăng thời gian xuất huyết không tương quan đến kết tập tiểu cầu, nồng độ P-selectin hay các mức độ thụ thể GPIIb / IIIa (xem phần ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
Cần giám sát chặt chẽ nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời bằng NSAIDS (bao gồm acid acetylsalicylic) và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu bởi vì đây là những thuốc điển hình làm tăng nguy cơ xuất huyết.
SSRIs/SNRIs
Như các thuốc chống đông khác, có thể có khả năng bệnh nhân bị tăng nguy cơ xuất huyết trong trường hợp dùng đồng thời với SSRIs hoặc SNRIs theo như tác dụng đã được báo cáo của các thuốc này trên tiểu cầu. Khi sử dụng đồng thời với rivaroxaban trong nghiên cứu lâm sàng, tỷ lệ cao hơn đáng kể các biến cố xuất huyết nặng hoặc không nặng liên quan đến lâm sàng đều gặp ở tất cả các nhóm điều trị.
Wafarin
Việc chuyển các bệnh nhân từ sử dụng warfarin (INR 2,0-3,0) sang Xarelto (20 mg) hoặc từ Xarelto (20 mg) sang warfarin (INR 2,0-3,0) làm tăng thời gian prothrombin/ INR (Neoplastin) nhiều hơn là cộng thêm vào (các giá trị INR đơn lẻ được phát hiện lên đến 12), trong khi đối với những tác động lên aPTT, thì sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa và tiềm năng thrombin nội sinh là cộng thêm vào.
Nếu muốn kiểm tra các tác dụng dược lực của Xarelto trong giai đoạn chuyển đổi, thì hoạt tính chống Yếu tố Xa, PiCT, và HepTest có thể được sử dụng vì những thử nghiệm này không bị ảnh hưởng bởi warfarin. Từ ngày thứ 4 sau khi dừng warfarin trở đi, tất cả các xét nghiệm (bao gồm cả PT, aPTT, ức chế hoạt tính của Yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh ảnh hưởng của Xarelto (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’).
Nếu muốn kiểm tra các tác dụng dược lực của warfarin trong thời kỳ chuyển đổi, việc đo lường INR có thể được sử dụng tại nồng độ Ctrough của rivaroxaban (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước đó) vì thử nghiệm này rất ít bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban tại thời điểm này.
Không có tương tác dược động học nào được phát hiện giữa warfarin và Xarelto.
► Thức ăn và các chế phẩm từ sữa
Xarelto 10 mg có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần ‘Đặc tính Dược động học’).
► Những tương tác thuốc được cho thấy không tồn tại
Không có tương tác dược động học lẫn nhau giữa rivaroxaban và midazolam (cơ chất của CYP 3A4), digoxin (cơ chất của P-glycoprotein) hoặc atorvastatin (cơ chất của CYP 3A4 và P-gp).
Dùng đồng thời với chất ức chế bơm proton omeprazole, chất đối kháng thụ thể H2 ranitidine, antacid nhôm hydroxide / magiê hydroxide, naproxen, clopidogrel hoặc enoxaparin không ảnh hưởng đến sinh khả dụng và dược động học của rivaroxaban.
Không quan sát thấy tương tác dược động học hoặc dược lực học có ý nghĩa lâm sàng khi xarelto dùng đồng thời với acetylsalicylic acid 500 mg.
► Tương tác với các thông số xét nghiệm
Các xét nghiệm đo lường thông số đông máu (PT, aPTT, Hep Test®) được cho là sẽ bị ảnh
hưởng bởi cơ chế tác dụng của Xarelto.
Tương kỵ
Không áp dụng
► Phụ nữ có thai
Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ mang thai.
Trên chuột và thỏ rivaroxaban cho thấy có độc tính đáng kể cho mẹ với các thay đổi rau thai liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc, (ví dụ biến chứng xuất huyết) dẫn đến độc tính sinh sản. Không xác định được khả năng gây quái thai nguyên phát. Do nguy cơ xuất huyết nội sinh và bằng chứng cho thấy Xarelto qua được rau thai, nên chống chỉ định sử dụng Xarelto cho phụ nữ mang thai (xem phần ‘Chống chỉ định’ và ‘Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng’).
► Phụ nữ có khả năng mang thai
Chỉ sử dụng Rivaroxaban cho các phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.
► Phụ nữ cho con bú
Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ cho con bú. Ở chuột, rivaroxaban được bài tiết vào sữa.
Vì vậy, chỉ sử dụng Xarelto sau khi đã ngừng cho con bú (xem phần ‘Chống chỉ định’ và ‘Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng’).
Ngất và chóng mặt đã được báo cáo và có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và điều khiển máy móc (xem 'Tác dụng không mong muốn của thuốc’). Bệnh nhân gặp những tác dụng ngoại ý này không nên lái xe hoặc điều khiển máy móc.
Tóm tắt hồ sơ tính an toàn
Tính an toàn của rivaroxaban đã được đánh giá trong 20 nghiên cứu pha III bao gồm 70.021 bệnh nhân sử dụng rivaroxaban, được liệt kê trong bảng dưới đây:
Bảng 1: Số bệnh nhân nghiên cứu, tổng liều hàng ngày và khoảng thời gian điều trị tối đa trong các nghiên cứu pha III của Xarelto
|
Chỉ định trong các nghiên cứu pha III |
Số bệnh nhân* |
Tổng liều hàng ngày |
Khoảng thời gian điều trị tối đa |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối (RECORD 1-4)
|
6.097 |
10 mg |
39 ngày |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân mắc bệnh nội khoa cấp phải nhập viện (MAGELLAN) |
3.997 |
10 mg |
39 ngày |
|
Điều trị và dự phòng tái phát DVT và PE (EINSTEIN DVT, -PE, -EXT, - CHOICE)
|
6.790 |
Ngày 1 ‑ 21: 30 mg Ngày 22 và sau đó: 20 mg Sau ít nhất 6 tháng: 10 mg hoặc 20 mg |
21 tháng |
|
Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở các bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh lý van tim (ROCKET-AF, J-ROCKET) |
7.750 |
20 mg |
41 tháng |
|
Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân người lớn sau hội chứng mạch vành cấp (ACS) (ATLAS ACS TIMI 51)
|
10.225 |
5 mg hoặc 10 mg tương ứng trong kết hợp với hoặc ASA hoặc ASA cùng với clopidogrel hoặc ticlopidine |
31 tháng |
|
Dự phòng đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do tim mạch, và dự phòng nhồi máu chi cấp tính và tử vong ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành (CAD) hoặc bệnh động mạch ngoại biên (PAD) (COMPASS) |
18.244 |
5 mg dung kết hợp với 100 mg ASA hoặc 10 mg đơn trị |
47 tháng |
|
Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở những bệnh nhân bị đột quỵ do tắc mạch không xác định gần đây (NAVIGATE ESUS)
|
3.562 |
15 mg ngày một lần |
24 tháng |
|
Dự phòng các biến cố VTE có triệu chứng và tử vong liên quan đến VTE trong thời gian 45 ngày sau khi xuất viện ở bệnh nhân mắc bệnh nội khoa cấp phải nhập viện có nguy cơ cao (MARINER) |
5.982 |
10 (hoặc 7,5) mg ngày một lần |
45 ngày |
|
Giảm nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ ở những bệnh nhân bị suy tim và bệnh mạch vành nghiêm trọng sau một đợt suy tim mất bù (COMMANDER HF) |
2.499 |
2.5 mg ngày hai lần kết hợp với ASA 100 mg |
42 tháng (hoặc >1.260 ngày) |
|
Giảm tỷ lệ tích lũy của DVT, PE và VTE liên quan đến tử vong ở bệnh nhân người lớn mắc các loại ung thư khác nhau có nguy cơ VTE cao (CASSINI) |
405 |
10 mg ngày một lần
|
6,9 tháng (hoặc 207 ngày) |
|
So sánh phác đồ chống huyết khối sử dụng rivaroxaban với phác đồ sử dụng thuốc kháng tiểu cầu sau khi thay van động mạch chủ qua da (TAVR) để tối ưu hóa kết cục lâm sàng (GALILEO) |
801 |
10 mg ngày một lần + ASA liều thấp/ sau 90 ngày dùng 10 mg |
24 tháng (hoặc 720 ngày) |
|
Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) và dự phòng tái phát VTE ở trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ em dưới 18 tuổi sau khi bắt đầu điều trị phác đồ kháng đông tiêu chuẩn (EINSTEIN Junior Phase III) |
329 |
Liều điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể để đạt được mức phơi nhiễm quan sát thấy ở người lớn khi điều trị DVT và PE với 20 mg rivaroxaban ngày một lần |
12 tháng |
|
Dự phòng các biến cố huyết khối ở bệnh nhân sau thủ thuật tái thông mạch máu chi dưới gần đây do PAD có triệu chứng (VOYAGER PAD) |
3.256 |
2,5 mg ngày hai lần kết hợp với ASA 100 mg |
42 tháng |
Bảng 2: Tỷ lệ các biến cố xuất huyết và thiếu máu ở những bệnh nhân đã điều trị với Xarelto trong các nghiên cứu pha III đã hoàn tất:
|
Chỉ định trong các nghiên cứu pha III |
Xuất huyết bất kỳ |
Thiếu máu |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối (RECORD 1-4)
|
6,8% bệnh nhân |
5,9% bệnh nhân |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân mắc bệnh nội khoa cấp phải nhập viện (MAGELLAN) |
12,6% bệnh nhân |
2,1% bệnh nhân |
|
Điều trị và dự phòng DVT và PE tái phát (EINSTEIN DVT, -PE, -EXT, -CHOICE) |
23% bệnh nhân |
1,6% bệnh nhân |
|
Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở các bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh lý van tim (ROCKET-AF, J-ROCKET) |
28 trên 100 bệnh nhân năm |
2,5 trên 100 bệnh nhân năm |
|
Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân người lớn sau hội chứng mạch vành cấp (ACS) (ATLAS ACS TIMI 51)
|
22 trên 100 bệnh nhân năm |
1,4 trên 100 bệnh nhân năm |
|
Dự phòng đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do tim mạch, và dự phòng nhồi máu chi cấp tính và tử vong ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành (CAD) hoặc bệnh động mạch ngoại biên (PAD) (COMPASS) |
6,7 trên 100 bệnh nhân năm |
0,15 trên 100 bệnh nhân năm * |
|
Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở những bệnh nhân bị đột quỵ do tắc mạch không xác định gần đây (NAVIGATE ESUS)
|
12,4% bệnh nhân |
0,3% bệnh nhân * |
|
Dự phòng các biến cố VTE có triệu chứng và tử vong liên quan đến VTE trong thời gian 45 ngày sau khi xuất viện ở bệnh nhân mắc bệnh nội khoa cấp phải nhập viện có nguy cơ cao (MARINER) |
3,0% bệnh nhân |
<0,1% bệnh nhân * |
|
Giảm nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ ở những bệnh nhân bị suy tim và bệnh mạch vành nghiêm trọng sau một đợt suy tim mất bù (COMMANDER HF) |
11,5% bệnh nhân |
1,4% bệnh nhân * |
|
Giảm tỷ lệ tích lũy của DVT, PE và VTE liên quan đến tử vong ở bệnh nhân người lớn mắc các loại ung thư khác nhau có nguy cơ VTE cao (CASSINI) |
23,2% bệnh nhân |
14,1% bệnh nhân * |
|
So sánh phác đồ chống huyết khối sử dụng rivaroxaban với phác đồ sử dụng thuốc kháng tiểu cầu sau khi thay van động mạch chủ qua da (TAVR) để tối ưu hóa kết cục lâm sàng (GALILEO) |
25,6% bệnh nhân |
2,4% bệnh nhân * |
|
Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) và dự phòng tái phát VTE ở trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ em dưới 18 tuổi sau khi bắt đầu điều trị phác đồ kháng đông tiêu chuẩn (EINSTEIN Junior Phase III) |
39,5% bệnh nhân |
4,6% bệnh nhân |
|
Dự phòng các biến cố huyết khối ở bệnh nhân sau thủ thuật tái thông mạch máu chi dưới gần đây do PAD có triệu chứng (VOYAGER PAD) |
(16,9% bệnh nhân) 8,38 trên 100 bệnh nhân năm |
(1,5% bệnh nhân *) 0,74 trên 100 bệnh nhân năm * |
* Phương pháp tiếp cận chọn lọc xác định trước để thu thập biến cố bất lợi đã được áp dụng.
Do phương thức tác dụng dược lý, Xarelto có thể đi kèm với tăng nguy cơ xuất huyết tiềm ẩn hoặc rõ ràng từ bất kỳ mô và cơ quan có thể dẫn đến thiếu máu hậu xuất huyết. Nguy cơ xuất huyết có thể tăng trong một số các nhóm bệnh nhân, ví dụ bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được và/hoặc dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng đến sự cầm máu (xem phần ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’). Các dấu hiệu, triệu chứng, và mức độ nghiêm trọng (bao gồm cả kết quả tử vong) sẽ thay đổi theo vị trí và mức độ hay phạm vi xuất huyết và/hoặc thiếu máu (xem phần 'Quá liều và cách xử trí / Xử trí xuất huyết').
Biến chứng xuất huyết có thể biểu hiện như suy yếu, tái xanh, choáng váng, nhức đầu hoặc sưng tấy, khó thở và sốc không giải thích được. Trong một số trường hợp là một hậu quả của thiếu máu, các triệu chứng của thiếu máu cục bộ tim như đau ngực hoặc đau thắt ngực đã được quan sát.
Các biến chứng thứ cấp đã biết đến của việc xuất huyết nặng như hội chứng khoang và suy thận do giảm tưới máu đã được báo cáo cho Xarelto. Do đó, khả năng xuất huyết nên được xem xét trong việc đánh giá các điều kiện trong bất cứ bệnh nhân điều trị thuốc chống đông máu nào.
Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi
Các tần suất của ADRs báo cáo với Xarelto ở bệnh nhân người lớn và trẻ em được tóm tắt trong bảng dưới đây. Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Tần suất được xác định như sau:
Rất phổ biến (≥ 1 / 10), Phổ biến (≥ 1 / 100 đến <1 / 10), Không phổ biến (≥ 1 / 1, 000 đến <1 / 100), Hiếm gặp (≥ 1 / 10, 000 đến <1 / 1, 000),
Bảng 3: Tất cả các phản ứng thuốc trong thời gian điều trị được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu giai đoạn III (cộng dồn từ RECORD 1-4, ROCKET, J ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) và COMPASS*, NAVIGATE ESUS* MARINER*, COMMANDER HF*, CASSINI*, GALILEO*, trong hai nghiên cứu pha II và một nghiên cứu pha III EINSTEIN Junior ở trẻ em, và VOYAGER PAD*)
|
Phân loại hệ thống cơ quan (MedDRA)
|
Phổ biến |
Không phổ biến |
Hiếm gặp |
|
Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết |
Thiếu máu (bao gồm cả các thông số xét nghiệm tương ứng) |
Tăng tiểu cầu (bao gồm tăng số tiểu cầu)A |
|
|
Rối loạn tim
|
|
Nhịp tim nhanh |
|
|
Rối loạn mắt |
Xuất huyết mắt (bao gồm xuất huyết kết mạc) |
|
|
|
Rối loạn tiêu hoá
|
Xuất huyết nướu răng Xuất huyết đường tiêu hóa (bao gồm xuất huyết trực tràng) Khó tiêu |
Khô miệng
|
|
|
Rối loạn chung và bệnh tại chỗ uống thuốc |
Sốt A Phù ngoại vi |
cảm thấy không khỏe |
phù cục bộ A |
|
Rối loạn gan-mật |
|
Suy gan |
Vàng da |
|
Rối loạn hệ thống miễn dịch |
|
Phản ứng dị ứng |
|
|
Thương tích, ngộ độc và các biến chứng sau thủ thuật |
xuất huyết sau thủ thuật (bao gồm thiếu máu sau phẫu thuật, và xuất huyết vết thương) |
Dịch tiết ra từ vết thương A |
Giả phình mạch |
|
Các xét nghiệm |
Tăng transaminasa |
Tăng bilirubin |
|
|
Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương |
Đau ở đầu chi A |
Tụ máu khớp |
Xuất huyết cơ |
|
Rối loạn hệ thần kinh |
Choáng váng |
Xuất huyết nội sọ và não sự bất tỉnh |
|
|
Rối loạn thận và tiết niệu |
xuất huyết đường tiết niệu sinh dục (bao gồm cả tiểu máu và rong kinh B) Suy thận (bao gồm tăng creatinine máu, tăng urê tăng)A |
|
|
|
Rối loạn đường hô hấp |
Chảy máu cam ho ra máu |
|
|
|
Rối loạn da và mô dưới da |
Ngứa (bao gồm cả trường hợp không phổ biến của bệnh ngứa toàn thân) Xuất huyết ở da và dưới da |
Chứng mày đay
|
|
|
Rối loạn mạch |
Hạ huyết áp |
|
|
|
A quan sát sau phẫu thuật chỉnh hình chi dưới. B quan sát thấy trong điều trị VTE rất phổ biến ở phụ nữ <55 tuổi C quan sát không thường xuyên trong trị liệu ACS (sau khi can thiệp qua da) |
|||
|
<Sự mô tả thuật ngữ ADR được dựa trên MedDRA phiên bản 22.1> * Phương pháp tiếp cận chọn lọc xác định trước để thu thập biến cố bất lợi đã được áp dụng. Tỷ lệ gặp các ADR không tăng và không có ADR mới được ghi nhận từ dữ liệu nghiên cứu pha III trên người lớn đã được phân tích. |
|||
Các khảo sát sau khi thuốc đưa ra thị trường
Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận cùng với thời gian Xarelto lưu hành trên thị trường.
Các rối loạn hệ thống miễn dịch: Phù mạch và phù dị ứng
Các rối loạn đường mật của gan: Tắc mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan)
Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.
Một số ít trường hợp quá liều lên đến 1960 mg đã được báo cáo. Trong trường hợp quá liều, cần quan sát cẩn thận biến chứng xuất huyết hoặc phản ứng bất lợi khác ở bệnh nhân (xem mục ‘Xử trí xuất huyết’). Do sự hấp thu bị hạn chế, nên hiệu quả ở mức tối đa mà không có thêm sự gia tăng phơi nhiễm trong huyết tương trung bình có thể xảy ra ở liều trên điều trị 50 mg hoặc cao hơn.
Việc sử dụng than hoạt tính làm giảm hấp thu trong trường hợp quá liều Xarelto có thể được xem xét. Do rivaroxaban gắn với protein huyết tương cao nên có thể không thẩm tách được.
Xử trí xuất huyết
Nếu một biến chứng xuất huyết xảy ra ở bệnh nhân đang dùng rivaroxaban, thì cần trì hoãn việc uống thuốc tiếp theo hoặc cần ngưng điều trị thích hợp. Rivaroxaban có thời gian bán hủy khoảng 5 đến 13 giờ. Xử trí cho từng cá nhân tùy theo mức độ nghiêm trọng và vị trí xuất huyết. Điều trị triệu chứng thích hợp có thể được sử dụng khi cần thiết, chẳng hạn như nén ép cơ học (ví dụ như, đối với chảy máu cam nặng), cầm máu phẫu thuật với các thủ thuật kiểm soát xuất huyết, truyền dịch và hỗ trợ về huyết động học, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương đông lạnh tươi, tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) hoặc tiểu cầu.
Nếu xuất huyết không thể kiểm soát được bằng các biện pháp trên, thì việc dùng một chất tiền đông máu đặc hiệu, chẳng hạn như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin cô đặc được hoạt hóa (APCC), tái tổ hợp yếu tố VIIa (r-FVIIa), hoặc andexanet alfa, một tác nhân đảo ngược ức chế yếu tố Xa đặc hiệu cần được xem xét nếu có sẵn. Tuy nhiên, hiện nay kinh nghiệm lâm sàng còn rất hạn chế với việc sử dụng các sản phẩm này trên những người đang dùng Xarelto (xem mục ‘Dược lực học’).
Protamine sulfate và vitamin K sẽ không được xem là có ảnh hưởng đến hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban.
Kinh nghiệm còn hạn chế với axit tranexamicvà không có kinh nghiệm với axit aminocaproic và aprotinin ở người dùng Xarelto. Không có lý do khoa học cho lợi ích cũng như kinh nghiệm với desmopressin cầm máu toàn thân trên những người dùng Xarelto.
Đặc tính dược lực học
Nhóm thuốc trị liệu: Chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa
Mã ATC: B01AF01
► Cơ chế tác dụng
Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa dùng theo đường uống.
Sự hoạt hoá yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) thông qua các con đường nội sinh và ngoại sinh giữ vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu.
► Tác dụng dược lực
Sự ức chế hoạt tính của Yếu tố Xa phụ thuộc liều đã được quan sát thấy trên người. Thời gian Prothrombin (PT) bị ảnh hưởng lệ thuộc theo liều rivaroxaban sử dụng có tương quan chặt chẽ với các nồng độ huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu dùng Neoplastin để thử. Các thuốc thử khác có thể cho các kết quả khác nhau. Kết quả cho PT được tính theo giây, bởi vì chỉ số INR (Tỉ lệ chuẩn hoá quốc tế) chỉ được định chuẩn và có giá trị đối với coumarin và không thể sử dụng cho bất cứ thuốc chống đông khác. Ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình, tỉ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống thuốc (tức là thời gian đạt tác dụng tối đa) trong giới hạn từ 13 tới 25 giây.
Thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc vào liều dùng; tuy nhiên không khuyến cáo sử dụng các chỉ số này để đánh giá tác dụng dược lực của rivaroxaban.
Không cần thiết phải theo dõi các tham số đông máu trong điều trị lâm sàng thường quy với Xarelto.
Tuy nhiên, khi có chỉ định trên lâm sàng, nồng độ của rivaroxaban có thể được đo bằng các xét nghiệm định lượng yếu tố kháng Xa (xem phần ‘Đặc tính dược lực học’).
► Độ an toàn và hiệu quả lâm sàng
- Phòng ngừa VTE ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối
Chương trình nghiên cứu lâm sàng rivaroxaban được thiết kế để chứng minh hiệu quả của Xarelto trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), nghĩa là huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần và đoạn xa (DVT) và nghẽn mạch phổi (PE) ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu thuật chỉnh hình ở hai chi dưới. Hơn 9.500 bệnh nhân (7.050 bệnh nhân phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng và 2.531 bệnh nhân phẫu thuật thay toàn bộ khớp gối) đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng pha III mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng, chương trình nghiên cứu RECORD.
Xarelto 10 mg một lần mỗi ngày bắt đầu sau phẫu thuật 6 giờ trở đi được so sánh với enoxaparin 40 mg một lần mỗi ngày bắt đầu trước phẫu thuật 12 giờ
Trong cả 3 nghiên cứu pha III (xem Bảng 4), rivaroxaban làm giảm đáng kể tỉ lệ tổng VTE (bât kỳ DVT có triệu chứng hay phát hiện qua chụp tĩnh mạch, PE không tử vong hoặc tử vong) và VTE nghiêm trọng (DVT đoạn gần, PE không tử vong và tử vong liên quan đến VTE), các tiêu chí đánh giá hiệu quả chính và phụ được định trước. Hơn nữa trong cả 3 nghiên cứu, tỉ lệ VTE có triệu chứng (DVT có triệu chứng, PE không tử vong và tử vong liên quan VTE) ở bệnh nhân nhóm điều trị Xarelto thấp hơn so với nhóm điều trị bằng enoxaparin.
Tiêu chí an toàn chính là xuất huyết nặng xảy ra với tỉ lệ có thể so sánh ở hai nhóm bệnh nhân sử dụng Xarelto 10 mg và enoxaparin 40 mg.
Bảng 4: Kết quả về độ an toàn và hiệu quả từ các nghiên cứu lâm sàng pha III
|
|
Nghiên cứu RECORD 1 |
Nghiên cứu RECORD 2 |
Nghiên cứu RECORD 3 |
||||||
|
Dân số nghiên cứu |
4541 bệnh nhân phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng |
2509 bệnh nhân phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng |
2531 bệnh nhân phẫu thuật thay toàn bộ khớp gối |
||||||
|
Liều và thời gian điều trị |
Rivaroxa-ban ngày |
Enoxapa-rin ngày |
|
Rivaroxa-ban ngày |
Enoxapa-rin ngày |
|
Rivaroxa-ban ngày |
Enoxaparin /ngày |
|
|
Tổng VTE |
18 (1,1%) |
58 |
<0,001 |
17 |
81 |
<0,001 |
79 |
166 |
<0,001 |
|
Tỉ lệ VTE nghiêm trọng |
4 |
33 |
<0,001 |
6 |
49 |
<0,001 |
9 |
24 |
0,01 |
|
VTE có triệu chứng |
6 |
11 |
|
3 |
15 |
|
8 |
24 |
|
|
Xuất huyết nặng |
6 |
2 |
|
1 |
1 |
|
7 |
6 |
|
Phân tích các kết quả gộp từ các thử nghiệm pha III đã củng cố thêm các dữ liệu thu được trong các nghiên cứu riêng biệt về mức độ giảm tổng VTE, VTE nghiêm trọng và VTE có triệu chứng khi sử dụng Xarelto 10 mg một lần mỗi ngày so sánh với enoxaparin 40 mg một lần mỗi ngày.
Ngoài chương trình nghiên cứu pha III RECORD, một nghiên cứu đoàn hệ, nhãn mở, không can thiệp, sau phê duyệt (XAMOS) đã được tiến hành ở 17.413 bệnh nhân trải qua đại phẫu thuật chỉnh hình khớp háng hoặc khớp gối, để so sánh rivaroxaban với phương pháp chuẩn điều trị phòng ngừa huyết trong điều kiện thực tế. VTE có triệu chứng xảy ra ở 57 bệnh nhân (0,6%) trong nhóm rivaroxaban (n = 8.778) và 88 bệnh nhân (1,0%) trong nhóm điều trị tiêu chuẩn (n = 8.635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); dân số an toàn). Xuất huyết nặng xảy ra ở 35 (0,4%) và 29 (0,3%) bệnh nhân trong nhóm rivaroxaban và nhóm điều trị tiêu chuẩn (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Nghiên cứu không can thiệp này đã khẳng định hiệu quả và kết quả an toàn được chứng minh trong chương trình RECORD.
- Điều trị và dự phòng tái phát DVT và PE
Chương trình nghiên cứu lâm sàng Xarelto được thiết kế để chứng minh hiệu quả của Xarelto trong điều trị khởi đầu và điều trị liên tục DVT và PE cấp tính và dự phòng DVT và PE.
Hơn 12.800 bệnh nhân được nghiên cứu trên bốn nghiên cứu lâm sàng pha III, ngẫu nhiên có kiểm chứng (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Mở Rộng và EINSTEIN CHOICE) và ngoài ra một phân tích gộp được đã được xác định trước của các nghiên cứu EINSTEIN DVT và EINSTEIN PE đã được thực hiện (xem Bảng 7).
Thời gian điều trị được kết hợp nói chung trên tất cả các nghiên cứu là 21 tháng.
Trong nghiên cứu EINSTEIN DVT, 3.449 bệnh nhân có DVT cấp tính được nghiên cứu để điều trị DVT và dự phòng tái phát DVT và PE. Thời gian điều trị lên đến 12 tháng tùy theo đánh giá lâm sàng của nghiên cứu viên.
Trong 3 tuần đầu tiên điều trị DVT cấp tính, Xarelto 15 mg được chỉ định ngày 2 lần. Sau đó, sử dụng liều Xarelto 20 mg ngày 1 lần.
Trong EINSTEIN PE, 4.832 bệnh nhân có PE cấp tính được nghiên cứu để điều trị PE và dự phòng DVT và PE tái phát. Thời gian điều trị lên đến 12 tháng tùy theo đánh giá lâm sàng của bác sĩ nghiên cứu.
Đối với điều trị khởi đầu PE cấp rivaroxaban 15 mg được dùng hai lần mỗi ngày trong ba tuần. Tiếp sau đó là rivaroxaban 20 mg, một lần mỗi ngày.
Trong cả hai nghiên cứu EINSTEIN DVT và EINSTEIN PE, phác đồ điều trị của nhóm chứng gồm có enoxaparin dùng trong ít nhất 5 ngày phối hợp với điều trị đối kháng vitamin K cho đến khi PT/INR nằm trong giới hạn điều trị (³2,0). Điều trị tiếp tục bằng thuốc kháng vitamin K với liều được chỉnh để duy trì các giá trị PT/INR nằm trong khoảng điều trị 2,0-3,0.
Trong nghiên cứu EINSTEIN mở rộng 1.197 bệnh nhân mắc DVT và PE được nghiên cứu để dự phòng tái phát DVT và PE. Thời gian điều trị lên đến 12 tháng tùy theo đánh giá lâm sàng của nghiên cứu viên. Xarelto 20 mg ngày 1 lần được so sánh với placebo.
EINSTEIN DVT, PE và Mở Rộng đều dùng các tiêu chí về hiệu quả chính và phụ tương tự nhau được xác định trước. Tiêu chí chính đánh giá hiệu quả điều trị là VTE tái phát có triệu chứng được định nghĩa bao gồm DVT tái phát hay PE gây tử vong hoặc không gây tử vong. Tiêu chí phụ đánh giá hiệu quả điều trị được định nghĩa bao gồm DVT tái phát, PE không gây tử vong và tử vong do mọi nguyên nhân.
Trong nghiên cứu EINSTEIN CHOICE, có 3.396 bệnh nhân được xác nhận có DVT và/hoặc PE có triệu chứng được xác nhận và đã hoàn thành điều trị kháng đông trong 6-12 tháng đã được đưa vào nghiên cứu để phòng ngừa tử vong do PE hoặc triệu chứng không liên quan đến tử vong do DVT hoặc PE tái phát. Bệnh nhân có chỉ định tiếp tục điều trị bằng thuốc kháng đông đã được loại trừ khỏi nghiên cứu. Thời gian điều trị lên tới 12 tháng tùy thuộc vào ngày phân nhóm ngẫu nhiên hóa của mỗi bệnh nhân (trung vị: 351 ngày). Xarelto 20 mg ngày một lần và Xarelto 10 mg ngày một lần được so sánh với 100 mg axit acetylsalicylic ngày một lần.
Tiêu chí chính về hiệu quả điều trị là VTE tái phát có triệu chứng được định nghĩa bao gồm DVT tái phát hoặc PE gây tử vong hoặc không gây tử vong. Tiêu chí phụ đánh giá hiệu quả điều trị là tiêu chí gộp, bao gồm tiêu chí hiệu quả chính, MI, đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc thuyên tắc mạch toàn thân ngoài hệ thần kinh trung ương (non- CNS).
Trong nghiên cứu EINSTEIN DVT (xem Bảng 5), Xarelto chứng minh không thua kém so với enoxaparin/VKA trên tiêu chí chính,
Lợi ích lâm sàng ròng (NCB-Net Clinical Benefit) được định trước (bao gồm tiêu chí đánh giá hiệu quả chính và các biến cố xuất huyết nặng) đã được báo cáo với HR là 0,67 ((khoảng tin cậy 95% = 0,47 0,95), giá trị p danh nghĩa (nominal p value, p=0,027), với ưu thế thiên về rivaroxaban. Ở nhóm bệnh nhân có thời gian điều trị trung bình là 189 ngày, giá trị INR nằm ở khoảng mục tiêu điều trị trung bình trong 60,3% thời gian điều trị. Ở nhóm có thời gian dự kiến điều trị trung bình là 3, 6 và 12 tháng thì con số này lần lượt là 55,4%, 60,1% và 62,8% thời gian điều trị. Trong nhóm enoxaparin/VKA, không có mối liên quan rõ ràng giữa mức độ TTR trung tâm trung bình (TTR-Time in Therapeutic Range, là Thời gian trong khoảng INR mục tiêu 2,0 – 3,0) trong các tam phân vị có kích cỡ bằng nhau với tỷ lệ VTE tái phát (P = 0,932 tương tác). Trong nhóm tam phân vị cao nhất theo trung tâm, tỷ số nguy cơ (HR) của rivaroxaban so với warfarin là 0,69 (95% CI: 0,35 - 1,35).
Tỷ lệ xuất hiện cho tiêu chí đánh giá an toàn chính (các biến cố xuất huyết nặng hoặc không nặng về lâm sàng) cũng như tiêu chí phụ đánh giá độ an toàn (biến cố xuất huyết nặng) tương tự nhau ở cả hai nhóm điều trị.
Bảng 5: Kết quả về hiệu quả và độ an toàn từ nghiên cứu pha III EINSTEIN DVT
|
Dân số nghiên cứu |
3.449 bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính có triệu chứng |
|
|
Liều dùng và thời gian điều trị |
Xareltoa N=1.731 |
Enoxaparin/ VKAb N=1.718 |
|
VTE tái phát có triệu chứng* |
36 |
51 |
|
PE tái phát có triệu chứng |
20 |
18 |
|
Triệu chứng tái phát DVT tái phát có triệu chứng |
14 |
28 |
|
PE và DVTcó triệu chứng |
1 (0,1%) |
0 |
|
Tử vong do PE/Tử vong trong đó không loại trừ PE |
4 |
6 |
|
Xuất huyết nặng hay xuất huyết không nặng có ý nghĩa trên lâm sàng |
139 (8,1%) |
138 (8,1%) |
|
Xuất huyết nặng |
14 |
20 |
a) Rivaroxaban 15 mg ngày hai lần trong 3 tuần sau đó 20 mg ngày một lần.
b) Enoxaparin trong ít nhất 5 ngày, VKA dùng cùng lúc và tiếp tục sau đó
* p < 0,0001 (tính không kém hơn đối với hazard ratio được định rõ trước là 2,0); hazard ratio: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (tính trội hơn)
Trong nghiên cứu EINSTEIN PE (xem Bảng 6) Xarelto được chứng minh là không kém hơn enoxaparin/VKA đối với tiêu chí đánh giá chính (p=0,0026 (test cho tính không kém hơn); tỉ số nguy cơ (HR) :1,12 (0,75 – 1,68)).
NCB được định rõ trước (kết cục hiệu quả chính cộng với các biến cố xuất huyết nặng) được báo cáo với HR là 0,85 ((95% CI= 0,63 – 1,14), giá trị p danh nghĩa (nominal p value) p=0,275). Ở nhóm bệnh nhân có thời gian điều trị trung bình là 215 ngày, giá trị INR nằm trong khoảng mục tiêu điều trị trung bình trong 63% thời gian điều trị. Ở nhóm có thời gian dự kiến điều trị trung bình là 3, 6 và 12 tháng thì con số này lần lượt là 57%, 62% và 65% thời gian điều trị. Trong nhóm enoxaparin/VKA, không có mối liên quan rõ ràng giữa mức độ TTR trung tâm trung bình (Thời gian trong khoảng INR mục tiêu 2,0 – 3,0) trong các tam phân vị có kích cỡ bằng nhau và tỷ lệ VTE tái phát (P = 0,082 tương tác). Trong nhóm tam phân vị cao nhất theo trung tâm, tỷ số nguy cơ (HR) của rivaroxaban so với warfarin là 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).
Tỷ lệ xuất hiện của tiêu chí chính về an toàn (các biến cố xuất huyết nặng hoặc không nặng có ý nghĩa trên lâm sàng) ở nhóm điều trị với rivaroxan thấp hơn một chút (10,3% (249/2412)) so với nhóm điều trị với enoxaparin/ VKA (11,4% (274/2405)). Tỷ lệ xuất hiện của tiêu chí phụ về an toàn (biến cố xuất huyết nặng) ở nhóm điều trị với rivaroxan (1,1% (26/2412)) thấp hơn so với nhóm điều trị với enoxaparin/ VKA (2,2% (52/2405)) với HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).
Bảng 6: Các kết quả hiệu quả và an toàn từ nghiên cứu pha III EINSTEIN PE
|
Dân số nghiên cứu |
4.832 bệnh nhân có thuyên tắc phổi cấp có triệu chứng |
|
|
Liều và thời gian điều trị |
Xareltoa) N=2.419 |
Enoxaparin/VKAb) N=2.413 |
|
VTE tái phát có triệu chứng* |
50 (2,1%) |
44 (1,8%) |
|
PE tái phát có triệu chứng |
23 (1,0%) |
20 (0,8%) |
|
DVT tái phát có triệu chứng |
18 (0,7%) |
17 (0,7%) |
|
PE và DVT có triệu chứng |
0 |
2 (<0,1%) |
|
PE tử vong/ tử vong khi chưa loại trừ được PE |
11 (0,5%) |
7 (0,3%) |
|
Xuất huyết nặng hoặc xuất huyết không nặng có ý nghĩa trên lâm sàng |
249 (10,3%) |
274 (11,4%) |
|
Xuất huyết nặng |
26 (1,1%) |
52 (2,2%) |
a) Rivaroxaban 15 mg ngày 2 lần trong 3 tuần sau đó dùng 20 mg ngày một lần
b) Enoxaparin trong ít nhất 5 ngày, VKA dùng cùng lúc và tiếp tục sau đó
* p <0,0026 (không thua kém so với HR được định trước là 2 ); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Phân tích gộp kết cục được định rõ trước của các nghiên cứu EINSTEIN DVT và PE được thực hiện (xem Bảng 7).
Lợi ích lâm sàng ròng được xác định trước (tiêu chí chính về hiệu quả cộng với các biến cố xuất huyết nặng) của phân tích gộp được báo cáo với HR là 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), giá trị p danh nghĩa (nominal p value) p = 0,0244).
Lợi ích lâm sàng ròng được xác định trước (tiêu chí chính về hiệu quả cộng với các biến cố xuất huyết nặng) của phân tích gộp được báo cáo với HR là 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), giá trị p danh nghĩa (nominal p value) p = 0,0244).
Bảng 7: Các kết quả gộp về hiệu quả và an toàn từ các nghiên cứu EINSTEIN pha III, EINSTEIN DVT và EINSTEIN PE
|
Dân số nghiên cứu |
8.281 bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi cấp có triệu chứng |
|
|
Liều lượng và thời gian điều trị |
Xareltoa) N=4.150 |
Enoxaparin/VKAb) N=4.131 |
|
VTE tái phát có triệu chứng* |
86 (2,1%) |
95 (2,3%) |
|
PE tái phát có triệu chứng |
43 (1,0%) |
38 (0,9%) |
|
DVT tái phát có triệu chứng |
32 (0,8%) |
45 (1,1%) |
|
PE và DVT có triệu chứng |
1 (<0,1%) |
2 (<0,1%) |
|
PE tử vong/ tử vong chưa loại trừ PE |
15 (0,4%) |
13 (0,3%) |
|
Xuất huyết nặng hay xuất huyết không nặng có ý nghĩa trên lâm sàng |
388 (9,4%) |
412 (10,0%) |
|
Xuất huyết nặng |
40 (1,0%) |
72 (1,7%) |
a) Rivaroxaban 15 mg ngày 2 lần trong 3 tuần sau đó dùng 20 mg ngày một lần
b) Enoxaparin trong ít nhất 5 ngày, VKA dùng cùng lúc và tiếp tục sau đó
* p <0,001 (không thua kém so với HR được định trước là 1,75 ); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Trong nghiên cứu EINSTEIN MỞ RỘNG (xem Bảng 8), Xarelto hiệu quả hơn so với placebo ở cả tiêu chí đánh giá hiệu quả chính và phụ. Đối với tiêu chí chính đánh giá độ an toàn (các biến cố xuất huyết nặng), tỷ lệ xuất hiện cao hơn không có ý nghĩa về số lượng cho bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 20 mg ngày 1 lần so với nhóm dùng placebo. Tiêu chí phụ đánh giá độ an toàn (các biến cố xuất huyết nặng hoặc không nặng có ý nghĩa trên lâm sàng) cho thấy tỷ lệ cao hơn đối với bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 20 mg ngày 1 lần so với placebo.
Bảng 8: Kết quả về hiệu quả và độ an toàn từ nghiên cứu pha III EINSTEIN MỞ RỘNG
|
Dân số nghiên cứu |
1.197 bệnh nhân tiếp tục điều trị và dự phòng tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch |
|
|
Liều dùng và thời gian điều trị |
Xareltoa) N=602 |
Placebo N=594 |
|
VTE tái phát có triệu chứng* |
8 |
42 |
|
PE tái phát có triệu chứng |
2 |
13 |
|
DVT tái phát có triệu chứng |
5 |
31 |
|
Tử vong do PE/Tử vong chưa loại trừ PE |
1 (0,2%) |
1 (0,2%) |
|
Xuất huyết nặng |
4 |
0 |
|
Xuất huyết không nặng có ý nghĩa trên lâm sàng |
32 (5,4%) |
7 (1,2%) |
a) Rivaroxaban 20 mg ngày một lần
* p: < 0,0001 (tính vượt trội) HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
Trong nghiên cứu EINSTEIN CHOICE, Xarelto 20 mg và 10 mg đều vượt trội so với acetylsalicylic acid 100 mg trong các tiêu chí hiệu quả chính. Tiêu chí hiệu quả phụ giảm đáng kể khi so sánh Xarelto 20 mg hoặc 10 mg so với 100 mg acetylsalicylic acid. Tiêu chí chính về an toàn (các biến cố xuất huyết nặng) là tương tự ở bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 20 mg và 10 mg ngày một lần so với acetylsalicylic acid 100 mg. Tiêu chí phụ về an toàn (xuất huyết không nặng liên quan đến việc ngừng điều trị hơn 14 ngày) là tương tự khi so sánh Xarelto 20 mg hoặc 10 mg so với 100 mg acetylsalicylic acid. Kết quả là nhất quán trên các bệnh nhân VTE kích thích và không kích thích (xem Bảng 9).
Trong phân tích lợi ích lâm sàng ròng được xác định trước (NCB-Net Clinical Benefit) (kết quả hiệu quả chính cộng với các biến cố xuất huyết nặng) của EINSTEIN CHOICE, HR 0,44 (95% CI 0,27 - 0,71, p = 0,0009) đối với Xarelto 20 mg ngày một lần so với 100 mg acetylsalicylic acid ngày một lần và tỷ số nguy cơ (HR) 0,32 (95% CI 0,18 - 0,55, p <0,0001) đối với Xarelto 10 mg ngày một lần so với 100 mg acetylsalicylic acid ngày một lần đã được báo cáo.
Bảng 9: Kết quả về hiệu quả và độ an toàn từ nghiên cứu pha III EINSTEIN CHOICE
|
Dân số nghiên cứu |
3,396 bệnh nhân tiếp tục phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát |
||
|
Liều điều trị |
Xarelto 20 mg ngày 1 lần N=1.107 |
Xarelto 10 mg ngày 1 lần N=1.127 |
ASA 100 mg ngày 1 lần N=1.131 |
|
Thời gian điều trị, trung vị [khoảng giữa các tứ phân vị] |
349 [189-362] ngày |
353 [190-362] ngày |
350 [186-362] ngày |
|
VTE tái phát có triệu chứng |
17 |
13 |
50 |
|
PE tái phát có triệu chứng |
6 |
6 |
19 |
|
DVT tái phát có triệu chứng |
9 |
8 |
30 |
|
Tử vong do PE/Tử vong chưa loại trừ PE |
2 |
0 |
2 |
|
VTE, MI, đột quị, hoặc thuyên tắc mạch toàn thân không do NCS tái phát có triệu chứng |
19 (1,7%) |
18 (1,6%) |
56 (5,0%) |
|
Xuất huyết nặng |
6 |
5 |
3 |
|
Xuất huyết không nặng có ý nghĩa trên lâm sàng |
30 (2,7%) |
22 (2,0%) |
20 (1,8%) |
|
VTE tái phát có triệu chứng hoặc xuất huyết nặng (lợi ích lâm sàng ròng) |
23 (2,1%)+ |
17 (1,5%)++ |
53 (4,7%) |
* p<0,001(tính vượt trội) Xarelto 20 mg ngày 1 lần so với ASA 100 mg ngày 1 lần; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (tính vượt trội) Xarelto 10 mg ngày 1 lần so với ASA 100 mg ngày 1 lần; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Xarelto 20 mg ngày 1 lần so với ASA 100 mg ngày 1 lần; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (danh nghĩa)
++ Xarelto 10 mg ngày 1 lần so với ASA 100 mg ngày 1 lần; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (danh nghĩa)
Ngoài chương trình pha III EINSTEIN, một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, không can thiệp, nhãn mở (XALIA) có đánh giá kết cục tập trung, bao gồm VTE tái phát, xuất huyết nặng và tử vong đã được tiến hành. 5142 bệnh nhân bị DVT cấp đã được thu nhận để nghiên cứu an toàn dài hạn của rivaroxaban so với điều trị chống đông tiêu chuẩn trong thực hành lâm sàng. Tỷ lệ xuất huyết nặng, VTE tái phát và tử vong do mọi nguyên nhân của rivaroxaban lần lượt là 0,7%, 1,4% và 0,5%. Tỷ số nguy cơ so sánh rivaroxaban và điều trị tiêu chuẩn đã hiệu chỉnh có tính đến sự khác biệt về đặc điểm nền của bệnh nhân. Tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh đối với xuất huyết nặng, VTE tái phát và tử vong do mọi nguyên nhân là 0,77 (khoảng tin cậy 95% 0,40-1,50), 0,91 (khoảng tin cậy 95% 0,54-1,54) và 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Rivaroxaban cho thấy an toàn và hiệu quả tương tự với điều trị kháng đông tiêu chuẩn.
Những kết quả này trên bệnh nhân, thu được từ thực hành lâm sàng thường quy, phù hợp với những kết quả trong nghiên cứu EINSTEIN DVT.
► Các dân số bệnh nhân đặc biệt
- Khác biệt về dân tộc (xem phần ‘Đặc tính dược động học’)
- Người cao tuổi/giới tính (xem phần ‘Đặc tính dược động học’)
- Cân nặng (xem phần ‘Đặc tính dược động học’)
- Suy gan (xem phần ‘Đặc tính dược động học’)
- Suy thận (xem phần ‘Đặc tính dược động học’)
- Ảnh hưởng lên khoảng QTc
Không ghi nhận tác dụng kéo dài khoảng QTc ở nam và nữ giới khỏe mạnh trên 50 tuổi.
- Bệnh nhân van tim nhân tạo đã trải qua TAVR gần đây
Trong nghiên cứu pha III đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng GALILEO, 1644 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để tham gia điều trị bằng phác đồ rivaroxaban hoặc một thuốc kháng tiểu cầu trong vòng 1-7 ngày sau khi thay van động mạch chủ qua da thành công. Những bệnh nhân bị rung nhĩ trước đó hoặc đang được chỉ định sử dụng thuốc chống đông đường uống đều bị loại trừ khỏi nghiên cứu.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp điều trị rivaroxaban (sử dụng 10 mg rivaroxaban ngày 1 lần và 75-100 mg acetylsalicylic acid (ASA) ngày 1 lần trong 90 ngày, sau đó tiếp tục sử dụng rivaroxaban 10 mg ngày 1 lần) so với liệu pháp điều trị tiêu chuẩn (clopidogrel 75 mg ngày 1 lần và 75-100 mg ASA ngày 1 lần trong 90 ngày, tiếp theo sử dụng ASA ngày 1 lần). Nghiên cứu kết thúc sớm do mất cân bằng về tỷ lệ tử vong và biến cố huyết khối.
Trong phân tích đánh giá quần thể bệnh nhân dự định điều trị (ITT), tiêu chí hiệu quả chính, như: số ca tử vong và có biến cố huyết khối, xảy ra ở 105 bệnh nhân (tương đương tỉ lệ: 9,8 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm sử dụng rivaroxaban và 78 bệnh nhân (tương đương tỉ lệ: 7,21 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm sử dụng thuốc kháng tiểu cầu; HR là 1,35 (95% CI: 1,01; 1,81). Trong phân tích quần thể bệnh nhân đang điều trị, kết quả hiệu quả chính xảy ra ở 68 bệnh nhân (tương đương tỉ lệ: 8,11 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm rivaroxaban so với 63 (tương đương tỉ lệ: 6,6 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm thuốc kháng tiểu cầu; HR là 1,21 (95% CI: 0,86; 1,70).
Trong phân tích quần thể ITT, tiêu chí an toàn chính, như: phối hợp các biến cố đe dọa tính mạng, chảy máu quá nhiều hoặc chảy máu không thể kiểm soát, xảy ra ở 46 bệnh nhân (tương đương tỉ lệ 4,29 trên 100 bệnh nhân) ở nhóm rivaroxaban so với 31 (tương đương tỉ lệ 2,83 trên 100 bệnh nhân) ở nhóm thuốc kháng tiểu cầu; HR là 1,50 (95% CI 0,95; 2,37).
- Bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng kháng phospholipid (APS) có bộ ba kháng thể dương tính
Trong một nghiên cứu được tài trợ đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên hóa với đánh giá kết cục được làm mù, rivaroxaban được so sánh với warfarin ở bệnh nhân có tiền sử huyết khối, đã được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid và có nguy cơ cao với các biến cố thuyên tắc do huyết khối (dương tính với cả 3 xét nghiệm kháng phospholipid: kháng đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I). Nghiên cứu kết thúc sớm sau khi chọn được 120 bệnh nhân do số lượng các biến cố đã vượt quá ở nhánh rivaroxaban. Thời gian theo dõi trung bình là 569 ngày. 59 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên sử dụng rivaroxaban 20 mg (bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <50 mL/min dùng 15mg) và 61 bệnh nhân sử dụng warfarin (ỈN 2.0-3.0). Biến cố thuyên tắc huyết khố xuất hiện ở 12% bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhánh rivaroxaban (4 trường hợp nhồi máu não và 2 trường hợp nhồi máu cơ tim). Không có biến cố nào được báo cáo ở nhánh warfarin. Xuất huyết nặng gặp trên 4 bệnh nhân (7%) của nhánh rivaroxaban và 2 bệnh nhân (3%) của nhánh warfarin.
Đặc tính dược động học
► Hấp thu và sinh khả dụng
Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (Cmax) khoảng 2 4 giờ sau khi uống thuốc.
Sự hấp thu theo đường uống của rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao (80 - 100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể điều kiện nhịn đói/ hay đã ăn.
Dùng đồng thời với thức ăn không làm ảnh hưởng tới AUC hay Cmax của rivaroxaban ở liều 10mg. Viên Xarelto 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’).
Tính biến thiên về dược động học của rivaroxaban ở mức vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) giới hạn từ 30% đến 40%.
Trong trường hợp dùng rivaroxaban qua con đường khác (ví dụ nghiền thuốc ra và đưa qua ống thông dạ dày), tránh đưa rivaroxaban đến đoạn xa hơn dạ dày vì điều này thể làm giảm sự hấp thu và phơi nhiễm thuốc
Tính sinh khả dụng (AUC và Cmax) tương tự đối với viên rivaroxaban 20 mg nghiền ra và trộn vào nước sốt táo hoặc nước dùng đường uống qua ống thông dạ dày tiếp theo sau đó là bữa ăn lỏng so với uống toàn viên thuốc. Do đặc tính dược động học tương ứng với liều có thể dự đoán được của rivaroxaban, nên tính sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho liều rivaroxaban thấp hơn.
► Phân bố
Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng 92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin. Thể tích phân bố ở mức vừa phải với giá trị Vss khoảng 50L.
► Chuyển hoá và thải trừ
Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bị thoái biến do chuyển hoá, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lại qua phân. 1/3 liều dùng được thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua bài tiết tích cực ở thận.
Rivaroxaban được chuyển hoá nhờ CYP3A4, CYP2J2, và cơ chế độc lập với CYP. Sự thoái biến do oxid hóa phân nửa morpholinone và thủy phân các liên kết amide là các vị trí sinh chuyển hoá chính. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và Bcrp (protein đối kháng ung thư vú).
Rivaroxaban dạng không bị chuyển hoá là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người không có chất chuyển hoá tuần hoàn chủ yếu hoặc có hoạt tính nào. Với độ thanh thải cơ thể khoảng 10 l/h, có thể xếp rivaroxaban vào nhóm các thuốc thanh thải chậm. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi.
► Người cao tuổi
Nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân cao tuổi cao hơn so với ở bệnh nhân trẻ tuổi với các giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 1,5 lần, chủ yếu là do giảm độ thanh thải qua thận và toàn phần (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’).
► Giới tính
Không có khác biệt về dược động học trên lâm sàng giữa bệnh nhân nam và nữ (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’).
► Cân nặng
Những bệnh nhân ở những thái cực trọng lượng cơ thể khác nhau (<50 kg so với >120 kg) chỉ có ảnh hưởng rất ít đến nồng độ thuốc rivaroxaban trong huyết tương (< 25%) (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’).
► Trẻ em (từ lúc sinh ra cho tới 16 hoặc 18 tuổi tuỳ thuộc luật ở nước sở tại)
Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’).
► Khác biệt về dân tộc
Không có sự khác biệt trên lâm sàng giữa các dân tộc người da trắng, Mỹ -Phi, Tây ban nha và Bồ đào nha, Nhật bản hay Trung quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của thuốc (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’).
► Suy gan
Ảnh hưởng của suy gan tới dược động học của rivaroxaban đã được nghiên cứu trên các bệnh nhân được phân loại theo xếp loại Child Pugh, một quy trình chuẩn trong nghiên cứu phát triển về lâm sàng. Mục đích cơ bản của xếp loại Child Pugh là để đánh giá tiên lượng của bệnh gan mạn tính, chủ yếu là xơ gan. Ở những bệnh nhân được dự định điều trị chống đông, thì khía cạnh quan trọng của suy gan là giảm tổng hợp các yếu tố đông máu bình thường tại gan. Do vấn đề này chỉ được đánh giá thông qua một trong số 5 chỉ số lâm sàng/sinh hoá cấu thành hệ thống phân loại Child Pugh, nên nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân có thể không tương quan chặt chẽ tới cách thức xếp loại này. Vì vậy quyết định điều trị chống đông cho bệnh nhân sẽ độc lập với mức độ xếp loại Child Pugh.
Xarelto chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu dẫn tới các nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng.
Bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan nhẹ (phân loại Child Pugh A) chỉ bị thay đổi rất ít về dược động học của rivaroxaban (AUC trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1,2 lần), gần như có thể so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Không nhận thấy có sự khác biệt về đặc tính dược lực học giữa các nhóm này.
Ở bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan trung bình (phân loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng lên đáng kể, gấp 2,3 lần so với người tình nguyện khoẻ mạnh, do độ thanh thải của thuốc bị giảm đáng kể, cho thấy bệnh gan nghiêm trọng. AUC của phần thuốc tự do tăng lên 2,6 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.
Sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh, sự kéo dài thời gian PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Bệnh nhân suy gan trung bình nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn tới mối tương quan PK/PD giữa nồng độ thuốc và PT tăng dốc đứng hơn.
Hiện không có dữ liệu trên bệnh nhân Child Pugh C (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’, ‘Chống chỉ định’).
► Suy thận
Sự phơi nhiễm rivaroxaban tăng lên, tương quan nghịch đảo với sự suy giảm chức năng thận, được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinine.
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrC ≤ 80 50 mL/phút), trung bình (CrC từ 50 30 mL/phút) hoặc nặng (CrC từ 30-15 mL/phút), nồng độ rivaroxaban huyết tương (AUC) tăng lên gấp 1,4; 1,5 và 1,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’, ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
Sự tăng tương ứng của hiệu quả dược lực học rõ ràng hơn (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’, ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng, hoạt tính ức chế yếu tố Xa nói chung tăng lên với hệ số tương ứng là 1,5; 1,9 và 2,0 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh; kéo dài PT cũng tăng tương tự với hệ số tương ứng là 1,3; 2,2 và 2,4.
Không có dữ liệu trên bệnh nhân với CrC <15 mL/phút.
Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <15 ml/phút. Sử dụng thận trọng Xarelto trên bệnh nhân suy thận nặng có độ thanh thải creatinine 15-30 ml/phút (xem phần ‘Cách dùng, liều dùng’, ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc’).
► Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân
Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban để phòng ngừa VTE 10 mg ngày một lần, nồng độ trung bình hình học (khoảng dự đoán 90%) 2 - 4 giờ và khoảng 24 giờ sau liều (đại diện xấp xỉ cho nồng độ tối đa và tối thiểu trong khoảng thời gian dùng thuốc) tương ứng là 101 (7 - 273) và 14 (4 - 51) mcg/l.
► Mối quan hệ dược động học / dược lực học
Mối quan hệ dược động học / dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ rivaroxaban trong huyết tương và một số tiêu chí về dược lực học (ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) đã được đánh giá sau khi dùng một khoảng rộng các liều (5 - 30 mg ngày hai lần). Mối quan hệ giữa nồng độ rivaroxaban và hoạt độ yếu tố Xa được mô tả tốt nhất bằng mô hình Emax. Đối với PT, mô hình tuyến tính có điểm cắt thường mô tả dữ liệu tốt hơn. Tùy thuộc vào các thuốc thử PT khác nhau được sử dụng, hệ số góc khác nhau đáng kể. Khi sử dụng Neoplastin PT, PT cơ sở là khoảng 13 giây và hệ số góc khoảng 3 đến 4 giây / (100 mcg/l). Kết quả phân tích PK/PD trong nghiên cứu pha II và III phù hợp với dữ liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân, yếu tố Xa và PT cơ sở bị ảnh hưởng bởi phẫu thuật dẫn đến sự khác biệt về hệ số góc giữa nồng độ-PT giữa ngày sau phẫu thuật và trạng thái ổn định.
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Đánh giá về mức độ an toàn tiền lâm sàng trong các dữ liệu từ nghiên cứu quy ước và thích hợp về dược lý học an toàn, và độc tính của liều đơn và lặp lại, tính độc gen, tính độc do ánh sáng, và tính gây ung thư và tính độc đối với sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt đối với con người.
Không có độc tính đặc hiệu cho cơ quan đối với thuốc chống đông được giám sát thử nghiệm với những liều cao nhất (150mg/kg trong tất cả nghiên cứu trên động vật không phải loài gậm nhấm).
Dưới 300C
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Hộp 1 vỉ x 10 viên nén bao phim
Không
Tiêu chuẩn cơ sở
Bayer AG, Kaiser Wilhelm Allee, 51368 Leverkusen, Đức
Ngày duyệt lại nội dung:
Xarelto 10mg/CCDS15 (VTE,ACS,CAD/PAD)-CCDS12 (SPAF,VTEx)/08092020/PI VN 01
