Tim mạch
Xarelto 2.5mg
Thành phần hoạt chất
1 viên nén bao phim có chứa 2,5 mg rivaroxaban.
Thành phần tá dược
Cellulose vi tinh thể, croscarmellose sodium, hypromellose 5 cP, lactose monohydrat, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate. Lớp bao phim: Oxyd sắt vàng, hypromellose 15 cP, macrogol 3350, titanium dioxid
Viên nén (dùng để uống) bao phim phóng thích nhanh, tròn, hai mặt lồi màu vàng nhạt, có đường kính 6 mm và bán kính của độ cong là 9 mm. Mặt đáy viên có chữ Bayer xếp theo hình chữ thập và mặt trên viên có khắc số 2.5 và hình tam giác.
Xarelto, phối hợp với acid acetylsalicylic (ASA) đơn trị liệu hoặc với ASA có kết hợp clopidogrel hoặc ticlopidine, được chỉ định để phòng huyết khối ở bệnh nhân người lớn sau hội chứng mạch vành cấp (ACS) có tăng các dấu ấn sinh học của tim.
Xarelto phối hợp với ASA được chỉ định để phòng ngừa đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do tim mạch, và phòng ngừa nhồi máu chi cấp tính và tử vong ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành (CAD) hoặc bệnh động mạch ngoại biên (PAD) (xem phần “Liều dùng, cách dùng”).
ACS – Liều lượng và cách sử dụng
Cách dùng
Đường uống
Liều khuyến cáo thông thường
Sau khi xảy ra hội chứng vành cấp, liều khuyến cáo để bảo vệ mạch máu là 1 viên Xarelto hàm lượng 2,5 mg, 2 lần/ngày. Bệnh nhân cũng cần uống hàng ngày 1 liều ASA từ 75-100 mg hoặc liều hàng ngày 75-100 mg ASA phối hợp với 1 liều hàng ngày 75 mg clopidogrel hoặc một liều chuẩn hàng ngày của ticlopidin.
Liệu trình điều trị
Việc điều trị được khuyến cáo trong ít nhất 24 tháng.
Bệnh nhân sau hội chứng vành cấp tiếp tục có nguy cơ bị biến cố tim mạch và do đó có thể có ích khi kéo dài điều trị.
Cách dùng và số lần dùng
Nên bắt đầu việc điều trị với Xarelto 2,5 mg càng sớm càng tốt sau khi ổn định các chỉ số của biến cố hội chứng vành cấp (bao gồm cả thủ thuật tái tưới máu). Nên bắt đầu dùng Xarelto 2,5 mg ngay khi ngừng điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm.
Nên uống 1 viên nén Xarelto 2,5 mg hai lần/ngày.
Có thể uống viên nén Xarelto 2,5 mg có hoặc không kèm theo thức ăn.
Đối với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên, có thể nghiền viên nén Xarelto và trộn với nước hoặc thức ăn mềm như táo xay nhuyễn ngay trước khi sử dụng và dùng đường uống. Viên nén Xarelto sau khi nghiền có thể được cho qua ống xông dạ dày. Vị trí xông dạ dày của ống phải được xác định trước khi dùng Xarelto. Viên nén đã nghiền nên được dùng với một lượng nhỏ nước qua một ống xông dạ dày sau khi nó đã được rửa sạch bằng nước (xem phần 'Đặc tính dược động học')
Nếu quên liều
Nếu bệnh nhân quên một liều, cần tiếp tục dùng liều thông thường Xarelto 2,5 mg tại thời điểm khuyến cáo uống viên tiếp theo.
CAD hoặc PAD – Liều lượng và cách sử dụng
Cách dùng
Đường uống
Liều khuyến cáo thông thường
Liều khuyến cáo để bảo vệ mạch máu với bệnh nhân có CAD hoặc PAD là một viên Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày kết hợp với một liều hàng ngày 75-100mg ASA.
Liệu trình điều trị
Điều trị với Xarelto nên được duy trì lâu dài nếu lợi ích đem lại lớn hơn nguy cơ.
Ở những bệnh nhân có biến cố huyết khối cấp tính hoặc có làm thủ thuật mạch máu và có nhu cầu điều trị bằng kháng tiểu cầu kép, việc tiếp tục Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày cần được đánh giá tùy theo phân loại biến cố hoặc thủ thuật và phác đồ kháng tiểu cầu. An toàn và hiệu quả của Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với ASA và clopidogrel/ticlopidine mới chỉ được nghiên cứu ở những bệnh nhân mới mắc ACS gần đây. Điều trị kháng tiểu cầu kép phối hợp với Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân có CAD hoặc PAD (xem phần “Đặc tính dược lực học”).
Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với kháng tiểu cầu kép không được chỉ định trên bệnh nhân bị CAD hoặc PAD (xem phần “Đặc tính dược lực học”).
Cách dùng và số lần dùng
Ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán có CAD hoặc PAD, việc điều trị bằng Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với ASA 75-100 mg ngày một lần có thể bắt đầu vào bất cứ thời điểm nào.
Nên uống 1 viên nén Xarelto 2,5 mg hai lần/ngày.
Có thể uống viên nén Xarelto 2,5 mg có hoặc không kèm theo thức ăn.
Đối với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên, có thể nghiền viên nén Xarelto và trộn với nước hoặc thức ăn mềm như táo xay nhuyễn ngay trước khi sử dụng và dùng đường uống. Viên nén Xarelto sau khi nghiền có thể được cho qua ống xông dạ dày. Vị trí xông dạ dày của ống phải được xác định trước khi dùng Xarelto. Viên nén đã nghiền nên được dùng với một lượng nhỏ nước qua một ống xông dạ dày sau khi nó đã được rửa sạch bằng nước (xem phần 'Đặc tính dược động học')
Nếu quên liều
Nếu bệnh nhân quên một liều, cần tiếp tục dùng liều thông thường Xarelto 2,5 mg tại thời điểm khuyến cáo uống viên tiếp theo.
Thông tin thêm về các đối tượng dân số đặc biệt
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Xarelto chống chỉ định cho bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu dẫn đến nguy cơ chảy máu liên quan lâm sàng. (xem phần “Chống chỉ định”)
Không cần thiết điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có các bệnh gan khác (xem phần “Đặc tính dược động học”).
Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B) cho thấy có tăng đáng kể hoạt tính dược học. Không có dữ liệu lâm sàng trên bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C) (xem phần “Chống chỉ định” và “Đặc tính dược động học”)
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Không cần điều chỉnh liều khi dùng Xarelto cho bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine (CrC: < 80 -50 mL/ phút) hay trung bình (CrC: < 50-30 mL/ phút) (xem phần “Đặc tính dược động học”).
Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy thận nặng (CrC: <30 – 15 mL/ phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể ở các bệnh nhân này. Vì vậy cần thận trọng khi sử dụng Xarelto cho những bệnh nhân này.
Không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho bệnh nhân có CrC <15 mL/phút. (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”, “Đặc tính dược động học”).
Chuyển đổi từ các thuốc đối kháng vitamin K (VKA) sang Xarelto
Khi bệnh nhân chuyển đổi từ VKA sang Xarelto, các giá trị INR sẽ tăng giả tạo sau khi uống Xarelto. INR này không có giá trị để đo hoạt tính chống đông của Xarelto, vì vậy, không nên sử dụng (xem phần Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).
Chuyển đổi từ Xarelto sang các thuốc đối kháng vitamin K (VKA)
Trong quá trình chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, có thể xảy ra tình trạng kháng đông không đầy đủ. Cần đảm bảo tình trạng kháng đông đầy đủ, liên tục trong bất kỳ chuyển đổi sang thuốc kháng đông thay thế nào. Cần lưu ý rằng Xarelto có thể góp phần vào việc làm cho giá trị INR tăng lên.
Đối với các bệnh nhân chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, thì nên dùng đồng thời VKA cho tới khi INR
≥ 2,0. Trong hai ngày đầu của thời gian chuyển đổi, nên sử dụng liều VKA chuẩn sau khi đã chỉnh liều VKA dựa trên xét nghiệm INR. Trong khi bệnh nhân đang dùng cả Xarelto và VKA, thì không nên xét nghiệm INR trước 24 giờ (sau liều dùng Xarelto trước đó nhưng trước liều dùng Xarelto tiếp theo). Một khi Xarelto bị gián đoạn, có thể tiến hành xét nghiệm INR với mức độ đáng tin cậy trong 24 giờ sau liều dùng cuối cùng (xem các phần ‘Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác’ và ‘Cách dùng, liều dùng’.)
Chuyển đổi từ các thuốc kháng đông dạng tiêm sang Xarelto
Đối với bệnh nhân hiện đang nhận được thuốc chống đông máu đường tiêm, bắt đầu với Xareto 0 đến 2 giờ trước khi dùng thuốc tiêm tiêp theo (ví dụ như LMWH) hoặc tại thời điểm ngừng của một loại thuốc tiêm sử dụng liên tục (ví dụ như tiêm tĩnh mạch heparin không phân đoạn).
Chuyển đổi từ Xarelto sang các thuốc kháng đông dạng tiêm
Ngừng dùng Xarelto và chuyển sang dùng liều đầu tiên thuốc kháng đông đường tiêm vào thời gian mà đáng lẽ sẽ dùng liều Xarelto tiếp theo.
Trẻ em và thanh thiếu niên (từ sơ sinh tới 16 hoặc 18 tuổi tuỳ theo luật của nước sở tại)
Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi
Người cao tuổi
Không cần hiệu chỉnh liều theo lứa tuổi (xem phần “Đặc tính dược động học”).
Giới tính
Không cần chỉnh liều theo giới tính (xem phần “Đặc tính dược động học”).
Cân nặng
Không cần chỉnh liều theo cân nặng cơ thể (xem phần “Đặc tính dược động học”).
Khác biệt về chủng tộc
Không phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân thuộc các chủng tộc khác nhau (xem phần “Đặc tính dược động học”).
Chống chỉ định Xarelto ở bệnh nhân mẫn cảm với rivaroxaban hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc (xem phần “Đặc tính dược lý học”).
Chống chỉ định Xarelto ở bệnh nhân đang chảy máu đáng kể liên quan lâm sàng (như chảy máu nội sọ, xuất huyết tiêu hóa)
Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu, dẫn đến nguy cơ chảy máu liên quan lâm sàng
Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ có thai chưa được thiết lập. Các dữ liệu trên động vật cho thấy rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai. Do đó, chống chỉ định Xarelto trong suốt thời gian mang thai (xem phần “Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú”).
Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ cho con bú chưa được thiết lập. Các dữ liệu trên động vật cho thấy rivaroxaban có bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, người mẹ chỉ sử dụng Xarelto khi ngừng cho con bú (xem phần “Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú”).
Các thuốc dùng đồng thời
Không sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống nấm nhóm azole tác dụng toàn
thân (ví dụ ketoconazole) hoặc các thuốc chống HIV ức chế protease (ví dụ ritonavir). Các thuốc này ức chế mạnh cả CYP 3A4 và P-gp. Vì vậy có thể làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (trung bình cao gấp khoảng 2,6 lần) tới mức có thể gây tăng nguy cơ chảy máu trên lâm sàng (xem “Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác”).
Thuốc chống nấm nhóm azole, một chất ức chế CYP3A4 vừa phải, tuy nhiên ít có tác dụng hơn trên sự phơi nhiễm rivaroxaban và có thể được điều trị phối hợp (xem phần Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác ')
Suy thận
Thận trọng khi sử dụng Xarelto cho bệnh nhân suy thận trung bình có sử dụng đồng thời các thuốc có thể làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (xem “Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác”).
Nồng độ rivaroxaban huyết tương có thể tăng lên đáng kể ở bệnh nhân suy thận nặng (trung bình gấp 1,6 lần), dẫn tới tăng nguy cơ chảy máu.
Do còn chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng, cần thận trọng khi sử dụng Xarelto cho bệnh nhân có độ CrC
< 30 -15 mL/phút.
Không có số liệu lâm sàng trên bệnh nhân suy thận nặng. Vì vậy không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân này. (xem “Cách dùng, liều dùng”, “Đặc tính dược động học”, “Đặc tính dược lực học”).
Bệnh nhân suy thận nặng hoặc tăng nguy cơ chảy máu và bệnh nhân đang dùng đồng thời đường toàn thân các thuốc chống nấm nhóm azole hoặc chống HIV nhóm ức chế protease cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của biến chứng chảy máu sau khi bắt đầu điều trị. Đều đặn tiến hành kiểm tra thực thể bệnh nhân, quan sát kỹ dẫn lưu vết mổ và định kỳ định lượng hemoglobin.
Các bệnh nhân có tiền sử bị đột quỵ và/hoặc cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (Transientischemic attack- TIA)
ACS
Không nên sử dụng Xarelto 2,5 mg 2 lần/ngày trên bệnh nhân ACS có tiền sử bị đột quỵ hoặc TIA. Mới chỉ có ít bệnh nhân ACS có tiền sử đột quỵ hoặc TIA được đưa vào nghiên cứu, nhưng với dữ liệu đã có về hiệu quả điều trị còn hạn chế chỉ ra rằng những bệnh nhân này có thể không được lợi ích gì từ việc điều trị.
CAD hoặc PAD
Bênh nhân đột quỵ do xuất huyết hoặc dạng ổ khuyết
Chưa có nghiên cứu trên những bệnh nhân CAD hoặc PAD từng bị đột quỵ do xuất huyết hoặc dạng ổ khuyết trước đó. Nên tránh điều trị bằng Xarelto 2,5 mg ngày hai lần phối hợp với ASA ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân đột quỵ do nhồi máu không phải dạng ổ khuyết
Chưa có nghiên cứu trên những bệnh nhân CAD hoặc PAD từng bị đột quỵ do nhồi máu không phải dạng ổ khuyết trong vòng một tháng trước đó. Nên tránh điều trị bằng Xarelto 2,5 mg ngày hai lần phối hợp với ASA trong tháng đầu tiên sau đột quỵ (xem phần “Đặc tính dược lực học”).
Nguy cơ chảy máu
Cũng giống như các thuốc chống huyết khối khác, Xarelto cần được sử dụng hết sức thận trọng ở bệnh nhân có tăng các nguy cơ chảy máu như:
rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải
tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được
bệnh loét đường tiêu hoá đang tiến triển
loét đường tiêu hoá gần đây
bệnh mạch võng mạc do mạch máu
chảy máu trong não hoặc sọ não gần đây
những bất thường về mạch máu trong não hoặc tuỷ sống
gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa
chứng giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi
Cần thận trọng ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng tới sự cầm máu như các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc chống kết tập tiểu cầu, các thuốc chống huyết khối khác hoặc các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) và các chất ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRIs) (xem phần “Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác”).
Bệnh nhân đang điều trị với Xarelto và ASA hoặc với Xarelto và ASA + clopidogrel/ticlopidin chỉ nên điều trị đồng thời với các thuốc giảm đau chống viêm non-steroid (NSAID) nếu lợi ích nhiều hơn nguy cơ chảy máu.
Đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh loét đường tiêu hóa nên xem xét đến điều trị phòng ngừa thích hợp (xem “Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác”).
Bất cứ trường hợp tụt giảm hemoglobin hoặc huyết áp không giải thích được cần phải tìm ra vị trí chảy máu.
Ở những bệnh nhân ACS, hiệu quả và tính an toàn của Xarelto 2,5 mg ngày 2 lần khi dùng chung với các thuốc chống kết tập tiểu cầu ASA đơn độc hoặc ASA phối hợp clopidogrel/ticlopidine đã được nghiên cứu. Việc điều trị kết hợp với các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác, ví dụ: prasugrel hoặc ticagrelor, chưa được nghiên cứu và do vậy, không được khuyến cáo dùng chung.
► Gây mê trục thần kinh não tuỷ (ngoài màng cứng/tuỷ sống)
Khi tiến hành gây mê trục thần kinh não tuỷ (ngoài màng cứng/tuỷ sống) hoặc chọc dò tủy sống ở bệnh nhân có sử dụng thuốc chống huyết khối để dự phòng biến chứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sẽ có nguy cơ bị khối máu tụ ở tủy sống hoặc ngoài màng cứng dẫn tới chứng liệt kéo dài.
Nguy cơ của các biến chứng này thậm chí còn tăng lên khi đặt catheter ngoài màng cứng hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc có ảnh hưởng tới sự cầm máu. Nguy cơ cũng tăng lên khi bị chấn thương hoặc chọc dò lặp lại tủy sống/ngoài màng cứng.
Cần thường xuyên theo dõi ở bệnh nhân những dấu hiệu và triệu chứng suy giảm thần kinh (ví dụ như tê hoặc yếu chân, rối loạn chức năng bàng quang và đại tràng). Nếu phát hiện có suy giảm thần kinh, cần chẩn đoán và điều trị kịp thời ngay cho bệnh nhân.
Bác sĩ cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi can thiệp vào trục thần kinh não tuỷ ở bệnh nhân có dùng thuốc chống đông hoặc phải dùng thuốc chống đông để ngăn ngừa huyết khối.
Chưa có kinh nghiệm lâm sàng khi sử dụng Xarelto 2,5mg ngày 2 lần cùng với ASA đơn thuần hoặc với ASA phối hợp với clopidogrel hoặc ticlopidine trong những trường hợp như thế này. Để giảm nguy cơ chảy máu liên quan đến việc sử dụng đồng thời rivaroxaban với thuốc gây mê trục thần kinh não tủy (ngoài màng cứng/ tủy sống) hoặc chọc dò tủy sống, nên cân nhắc các đặc tính dược động học của rivaroxaban. Việc đặt hoặc tháocatheter ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống nên được thực hiện tốt nhất vào thời điểm tác dụng chống đông của rivaroxaban được xem là thấp (xem mục “Đặc tính dược động học”). Tuy nhiên, việc xác định chính xác thời điểm tác dụng chống đông đủ thấp ở mỗi bệnh nhân là chưa rõ.
Việc dùng đồng thời và dừng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu nên được cân nhắc một cách phù hợp.
► Phẫu thuật và các can thiệp
Nếu cần phải có phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn, cần ngừng Xarelto 2,5mg trước can thiệp ít nhất 12 giờ, nếu có thể và dựa trên quyết định lâm sàng của bác sỹ.
Nếu bệnh nhân đang điều trị đồng thời các chất ức chế kết tập tiểu cầu sẽ mổ phiên và không mong muốn có tác dụng chống tiểu cầu, cần ngừng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu theo hướng dẫn từ thông tin của nhà sản xuất.
Nếu không thể trì hoãn thủ thuật, cần đánh giá nguy cơ tăng chảy máu so với mức độ khẩn cấp của can thiệp.
Sau thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật, cần tiếp tục dùng lại Xarelto càng sớm càng tốt khi tình trạng lâm sàng cho phép và huyết động được ổn định.
Bệnh nhân có van tim nhân tạo
Xarelto không được khuyến cáo điều trị dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân gần đây đã trải qua thay van động mạch chủ qua da (TAVR) dựa trên dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh Xarelto với một thuốc kháng tiểu cầu (xem phần “Các đặc tính dược lực học”).
Tính an toàn và hiệu quả của Xarelto chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim nhân tạo khác hoặc các thủ thuật khác liên quan đến van tim; do đó không có dữ liệu cho thấy Xarelto đem lại khả năng kháng đông đầy đủ ở những nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng kháng phospholipid (APS) có bộ ba kháng thể dương tính
Xarelto không được khuyến cáo trên bệnh nhân có tiền sử bệnh huyết khối đã được chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid và liên tục có bộ ba dương tính (kháng đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I) vì việc điều trị bằng
rivaroxaban có liên quan đến tăng tỉ lệ tái phát các biến cố huyết khối so với kháng vitamin K (VKA) (xem phần “Các đặc tính dược lực học”).
Phụ nữ có khả năng mang thai
Chỉ sử dụng Xarelto cho phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.
Kéo dài khoảng QTc
Không quan sát thấy Xarelto có tác dụng kéo dài khoảng QTc.
Thông tin về các tá dược
Do thuốc này có chứa lactose, các bệnh nhân bị các bệnh lý hiếm gặp không dung nạp lactose hoặc galactose do di truyền (ví dụ thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose) không nên sử dụng Xarelto.
Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác
- Tương tác dược động học
Rivaroxaban được thải trừ chủ yếu qua trung gian chuyển hóa cytochrome P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) tại gan và bài tiết qua thận ở dạng không đổi, liên quan tới hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P-gp) / protein đối kháng ung thư vú (Bcrp)
► Ức chế CYP
Rivaroxaban không ức chế CYP 3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác.
► Cảm ứng CYP
Rivaroxaban không gây cảm ứng CYP 3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác.
► Ảnh hưởng tới rivaroxaban
Sử dụng đồng thời Xarelto với các thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P-gp, có thể dẫn tới giảm thải trừ thuốc qua cả gan và thận, do đó sẽ làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tác dụng của thuốc.
Sử dụng đồng thời Xarelto và thuốc chống nấm nhóm azole là ketoconazole (400 mg một lần/ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P-gp, làm AUC trung bình ở trạng thái cân bằng của Xarelto tăng lên 2,6 lần và làm Cmax trung bình tăng lên 1,7 lần, đồng thời tác dụng dược lực cũng tăng lên đáng kể.
Dùng đồng thời Xarelto với ritonavir, thuốc chống HIV nhóm ức chế protease (600 mg, 2 lần/ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P-gp, làm tăng lên 2,5 lần giá trị trung bình của AUC và và 1,6 lần Cmax của Xarelto, với tăng tác dụng dược lực của thuốc lên đáng kể.
Vì vậy không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân đang đồng thời sử dụng theo đường toàn thân các thuốc chống nấm azole hoặc các thuốc chống HIV nhóm ức chế protease (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Clarithromycin (500 mg, 2lần/ngày), cũng được coi là một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và ức chế P- gp ở mức trung bình, làm tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1,5 lần và Cmax tăng 1,4 lần. Sự tăng này cũng gần với biên độ biến thiên bình thường của các giá trị AUC và Cmax nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.
Erythromycin (500 mg, 3lần/ngày), ức chế CYP 3A4 và P-gp ở mức độ trung bình, làm tăng giá trị trung bình của AUC và Cmax của rivaroxaban lên 1,3 lần. Sự tăng này nằm trong giới hạn biên độ biến thiên bình thường của AUC và Cmax nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.
Fluconazole (400 mg mỗi ngày một lần), được coi như chất ức chế CYP 3A4 vừa phải, làm tăng gấp 1,4 lần AUC trung bình và tăng 1,3 lần Cmax trung bình của rivaroxaban. Sự gia tăng này là trong biên độ biến thiên bình thường của AUC, Cmax và được coi như không có nghĩa lâm sàng.
Dùng đồng thời Xarelto và rifampicin, một thuốc gây cảm ứng CYP 3A4 và P-gp mạnh, làm giảm khoảng 50% AUC trung bình của rivaroxaban, đồng thời làm giảm tác dụng dược lực của thuốc. Sử dụng đồng thời rivaroxaban với các thuốc cảm ứng mạnh CYP 3A4 khác (ví dụ phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone hay St. John’s Wort) cũng có thể làm giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương..
Phải sử dụng thận trọng các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 trên bệnh nhân hội chứng vành cấp, hoặc CAD hoặc PAD đã điều trị với Xarelto 2,5 mg, hai lần/ngày.
- Tương tác dược lực học
Khi dùng phối hợp enoxaparin (40 mg một liều duy nhất) với rivaroxaban (10 mg một liều duy nhất), đã nhận thấy có tác dụng cộng thêm trên hoạt tính kháng yếu tố Xa nhưng lại không có tác dụng cộng thêm nào trên các xét nghiệm đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng tới dược động học của rivaroxaban (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Clopidogrel (liều khởi đầu 300 mg, sau đó duy trì với liều 75 mg) không gây ra tương tác dược động học (với Xarelto 15mg). Tuy nhiên, trên một phân nhóm bệnh nhân có thấy tăng thời gian chảy máu không tương quan đến kết tập tiểu cầu, nồng độ P-selectin hay các mức độ thụ thể GPIIb / IIIa (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Không thấy bằng chứng lâm sàng về kéo dài thời gian chảy máu sau khi dùng đồng thời Xarelto (15mg) và 500 mg naproxen. Tuy nhiên có thể có những cá thể bệnh nhân có đáp ứng dược lực học mạnh mẽ hơn thế (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Việc chuyển các bệnh nhân từ sử dụng warfarin (INR 2,0-3,0) sang Xarelto (20 mg) hoặc từ Xarelto (20 mg) sang warfarin (INR 2,0-3,0) làm tăng thời gian prothrombin/ INR (Neoplastin) nhiều hơn là cộng thêm vào (các giá trị INR đơn lẻ được phát hiện lên đến 12), trong khi đối với những tác động lên aPTT, thì sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa và tiềm năng thrombin nội sinh là cộng thêm vào.
Nếu muốn kiểm tra các tác dụng dược lực của Xarelto trong giai đoạn chuyển đổi, thì hoạt tính chống Yếu tố Xa, PiCT, và HepTest có thể được sử dụng vì những thử nghiệm này không bị ảnh hưởng bởi warfarin. Từ ngày thứ 4 sau khi dừng warfarin trở đi, tất cả các xét nghiệm (bao gồm cả PT, aPTT, ức chế hoạt tính của Yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh ảnh hưởng của Xarelto (xem phần “Cách dùng, liều dùng ").
Nếu muốn kiểm tra các tác dụng dược lực của warfarin trong thời kỳ chuyển đổi, việc đo lường INR có thể được sử dụng tại nồng độ Ctrough của rivaroxaban (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước đó) vì thử nghiệm này rất ít bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban tại thời điểm này.
Không có tương tác dược động học nào được phát hiện giữa warfarin và Xarelto
Cũng như các thuốc kháng đông khác, có khả năng tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân dùng đồng thời với SSRIs hoặc SNRIs do những ảnh hưởng của những thuốc này trên tiểu cầu đã được ghi nhận. Khi được dùng đồng thời trong các nghiên cứu lâm sàng với rivaroxaban, tỷ lệ biến cố xuất huyết lâm sàng nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng cao hơn ở tất cả các nhóm điều trị.
- Thức ăn và các sản phẩm từ sữa
Xarelto 2,5 mg có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn
- Tương tác với các thông số xét nghiệm
Các xét nghiệm đo lường thông số đông máu (PT, aPTT, Hep Test®) được cho là sẽ bị ảnh hưởng bởi cơ chế tác dụng của Xarelto.
Tương kỵ
Không áp dụng
- Phụ nữ có khả năng mang thai/ Phòng tránh thai
Chỉ sử dụng Rivaroxaban cho các phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.
- Phụ nữ có thai
Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ mang thai.
Trên chuột và thỏ rivaroxaban cho thấy có độc tính đáng kể cho mẹ với các thay đổi rau thai liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc, (ví dụ biến chứng chảy máu) dẫn đến độc tính sinh sản. Không xác định được khả năng gây quái thai nguyên phát. Do nguy cơ chảy máu nội sinh và bằng chứng cho thấy Xarelto qua được rau thai, nên chống chỉ định sử dụng Xarelto cho phụ nữ mang thai (xem phần “Chống chỉ định”).
- Phụ nữ cho con bú
Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ cho con bú. Ở chuột, rivaroxaban được bài tiết vào sữa.
Vì vậy, chỉ sử dụng Xarelto sau khi đã ngừng cho con bú (xem phần “Chống chỉ định” và “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng”).
Ngất và chóng mặt đã được báo cáo và có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và điều khiển máy móc (xem “Tác dụng không mong muốn của thuốc »). Bệnh nhân gặp những tác dụng ngoại ý này không nên lái xe hoặc điều khiển máy móc.
- Tóm tắt dữ liệu an toàn
Tính an toàn của rivaroxaban đã được đánh giá trong 13 nghiên cứu lâm sàng bao gồm 53.103 bệnh nhân sử dụng rivaroxaban, được liệt kê ở bảng sau:
Bảng 1: Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu, tổng liều hàng ngày và thời gian điều trị tối đa trong các nghiên cứu pha III của Xarelto được nêu dưới đây:
|
Chỉ định trong các nghiên cứu pha III |
Số bệnh nhân* |
Tổng liều hàng ngày |
Khoảng thời gian điều trị tối đa |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối
|
6.097 |
10 mg |
39 ngày |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân bị bệnh |
3.997 |
10 mg |
39 ngày |
|
Điều trị DVT, PE và phòng ngừa tái phát DVT, PE
|
6.790 |
Ngày 1 ‑ 21: 30 mg Ngày 22 và sau đó: 20 mg Sau ít nhất 6 tháng: 10 mg hoặc 20 mg |
21 tháng |
|
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim |
7.750 |
20 mg |
41 tháng |
|
Phòng ngừa các biến cố huyết khối xơ vữa ở bệnh nhân sau ACS
|
10.225 |
5 mg hoặc 10 mg tương ứng trong kết hợp với hoặc ASA hoặc ASA cùng với clopidogrel hoặc ticlopidine |
31 tháng |
|
Phòng ngừa đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong tim mạch, và phòng ngừa nhồi máu chi cấp tính và tử vong ở bệnh nhân có CAD hoặc PAD |
18.244 |
5 mg dung kết hợp với 100 mg ASA hoặc 10 mg đơn trị |
47 tháng |
* Bệnh nhân sử dụng ít nhất một liều rivaroxaban
Bảng 2: Tỷ lệ biến cố xuất huyết, nhồi máu ở bệnh nhân sử dụng Xarelto trong các nghiên cứu pha III đã hoàn tất:
|
Chỉ định trong các nghiên cứu pha III |
Xuất huyết bất kỳ |
Thiếu máu |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối
|
6,8% bệnh nhân |
5,9% bệnh nhân |
|
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân bị bệnh |
12,6% bệnh nhân |
2,1% bệnh nhân |
|
Điều trị DVT, PE và phòng ngừa tái phát DVT, PE |
23% bệnh nhân |
1,6% bệnh nhân |
|
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim |
28/100 bệnh nhân năm |
2,5/100 bệnh nhân năm |
|
Phòng ngừa các biến cố huyết khối xơ vữa ở bệnh nhân sau ACS
|
22/100 bệnh nhân năm |
1,4/100 bệnh nhân năm |
|
Phòng ngừa đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong tim mạch, và phòng ngừa nhồi máu chi cấp tính và tử vong ở bệnh nhân có CAD hoặc PAD |
6,7/100 bệnh nhân năm |
0,15/100 bệnh nhân năm * |
* Áp dụng phương pháp chọn lọc được xác định trước để thu thập biến cố bất lợi.
Do phương thức tác dụng dược lý học, Xarelto có thể đi kèm với tăng nguy cơ chảy máu tiềm ẩn hoặc rõ ràng từ bất kỳ mô và cơ quan có thể dẫn đến thiếu máu hậu xuất huyết. Nguy cơ chảy máu có thể tăng trong một số các nhóm bệnh nhân, ví dụ bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được và/hoặc dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng đến sự cầm máu (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Các dấu hiệu, triệu chứng, và mức độ nghiêm trọng (bao gồm cả kết quả tử vong) sẽ thay đổi theo vị trí và mức độ hay phạm vi chảy máu và/hoặc thiếu máu (xem phần 'Quá liều và cách xử trí / Xử trí chảy máu').
Biến chứng xuất huyết có thể biểu hiện như suy yếu, tái xanh, choáng váng, nhức đầu hoặc sưng tấy, khó thở và sốc không giải thích được. Trong một số trường hợp là một hậu quả của thiếu máu, các triệu chứng của thiếu máu cục bộ tim như đau ngực hoặc đau thắt ngực đã được quan sát.
Các biến chứng thứ cấp đã biết đến của việc chảy máu nghiêm trọng như hội chứng khoang và suy thận do giảm tưới máu đã được báo cáo cho Xarelto. Do đó, khả năng xuất huyết nên được xem xét trong việc đánh giá các điều kiện trong bất cứ bệnh nhân điều trị thuốc chống đông máu nào.
- Bảng tần suất các tác dụng ngoại ý
Các tần suất của ADR báo cáo với Xarelto được tóm tắt trong bảng dưới đây. Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Tần suất được xác định như sau:
Rất phổ biến (≥ 1 / 10),
Phổ biến (≥ 1 / 100 đến <1 / 10),
Không phổ biến (≥ 1 / 1, 000 đến <1 / 100),
Hiếm gặp (≥ 1 / 10.000 đến <1 / 1.000)
Bảng 3: Tất cả các phản ứng thuốc trong thời gian điều trị được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu giai đoạn III (cộng dồn từ RECORD 1-4, ROCKET, J ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, Einstein (DVT/PE/Einstein mở rộng/CHOICE, và COMPASS*).
|
Phân loại hệ thống cơ quan (MedDRA) |
Phổ biến |
Không phổ biến |
Hiếm gặp |
|
Các rối loạn trên máu và hệ bạch huyết |
Thiếu máu (bao gồm cả thông số xét nghiệm tương ứng) |
Tăng tiểu cầu (bao gồm tăng số lượng tiểu cầu) A |
|
|
Rối loạn tim |
|
Nhịp tim nhanh |
|
|
Rối loạn mắt |
Xuất huyết mắt (bao gồm xuất huyết kết mạc) |
|
|
|
Rối loạn tiêu hóa |
Chảy máu nướu răng Xuất huyết đường tiêu hóa (bao gồm xuất huyết trực tràng) Đau bụng và dạ dày ruột, Khó tiêu Buồn nôn Táo bón A Tiêu chảy Nôn mửa A |
Khô miệng |
|
|
Rối loạn chung và bệnh tại chỗ uống thuốc |
Sốt A Phù ngoại vi Giảm sức lực và năng lượng (bao gồm cả mệt mỏi và suy nhược) |
Cảm thấy không khỏe (bao gồm khó chịu) |
phù cục bộ A |
|
Rối loạn gan mật |
|
Suy gan |
Vàng da |
|
Rối loạn hệ thống miễn dịch |
|
Phản ứng dị ứng Viêm da dị ứng |
|
|
Thương tích, ngộ độc và các biến chứng sau thủ thuật |
xuất huyết sau thủ thuật (bao gồm thiếu máu sau phẫu thuật, và xuất huyết vết thương) đụng dập |
Dịch tiết ra từ vết thương A |
Giả phình mạch C |
Bảng 3: Tất cả các phản ứng thuốc trong thời gian điều trị được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu giai đoạn III (cộng dồn từ RECORD 1-4, ROCKET, J ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, Einstein (DVT/PE/Einstein mở rộng/CHOICE, và COMPASS*).
|
A Quan sát sau phẫu thuật chỉnh hình chi dưới. B Quan sát thấy trong điều trị VTE rất phổ biến ở phụ nữ <55 tuổi C Được quan sát ở mức không phổ biến trong điều trị dự phòng ở bệnh nhân ACS (sau can thiệp qua da) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
* Một phương pháp chọn lọc được xác định trước để thu thập biến cố bất lợi đã được áp dụng. Do tỷ lệ ADR không tăng và không có ADR mới được xác định, dữ liệu nghiên cứu COMPASS không được bao gồm trong việc tính toán tần suất của bảng này.
< thuật ngữ ADR dựa trên MedDRA phiên bản 20.0 > |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Các quan sát hậu mãi
Các phản ứng ngoại ý sau đây được ghi nhận cùng với thời gian sử dụng Xarelto sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Tần suất của các phản ứng ngoại ý được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành này không thể ước tính được.
Các rối loạn hệ thống miễn dịch: Phù mach và phù dị (Trong các phân tích gộp của nghiên cứu lâm sàng pha III, các phản ứng này là không thường xuyên (≥1/1.000 tới < 1/100))
Các rối loạn đường mật của gan: Tắc mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan). (Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, các phản ứng này là hiếm (≥ 1/10.000 to < 1/1.000))
Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu. (Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, các phản ứng này là không phổ biến (≥ 1/1.000 to < 1/100))
Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc
Một số ít trường hợp quá liều lên đến 600 mg đã được báo cáo không có biến chứng chảy máu hoặc phản ứng bất lợi khác. Do sự hấp thu bị hạn chế, nên hiệu quả ở mức tối đa mà không có thêm sự gia tăng phơi nhiễm trong huyết tương trung bình có thể xảy ra ở liều trên điều trị 50 mg hoặc cao hơn.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối kháng với tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Việc sử dụng than hoạt tính làm giảm hấp thu trong trường hợp quá liều Xarelto có thể được xem xét. Do rivaroxaban gắn với protein huyết tương cao nên có thể không thẩm tách được.
- Xử trí cháy máu
Nếu một biến chứng chảy máu xảy ra ở bệnh nhân đang dùng rivaroxaban, thì cần trì hoãn việc uống thuốc tiếp theo hoặc cần ngưng điều trị thích hợp. Rivaroxaban có thời gian bán hủy khoảng 5 đến 13 giờ. Xử trí cho từng cá nhân tùy theo mức độ nghiêm trọng và vị trí xuất huyết. Điều trị triệu chứng thích hợp có thể được sử dụng khi cần thiết, chẳng hạn như nén ép cơ học (ví dụ như, đối với chảy máu cam nặng), cầm máu phẫu thuật với các thủ thuật kiểm soát chảy máu, truyền dịch và hỗ trợ về huyết động học, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương đông lạnh tươi, tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) hoặc tiểu cầu.
Nếu chảy máu không thể kiểm soát được bằng các biện pháp trên, thì dùng một chất thay đổi tiền đông máu đặc hiệu cần được xem xét, chẳng hạn như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin cô đặc được hoạt hóa (APCC), hoặc tái tổ hợp yếu tố VIIa (r-FVIIa). Tuy nhiên, hiện nay kinh nghiệm lâm sàng còn rất hạn chế với việc sử dụng các sản phẩm này trên những người đang dùng Xarelto.
Protamine sulfate và vitamin K sẽ không được xem là có ảnh hưởng đến hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban.
Kinh nghiệm còn hạn chế với thuốc axit tranexamic và không có kinh nghiệm với thuốc axít aminocaproic và aprotinin ở cá thể dùng Xarelto. Không có cơ sở khoa học về lợi ích của việc dùng thuốc cũng như kinh nghiệm với desmopressin cầm máu toàn thân trên những người dùng Xarelto.
1. Đặc tính dược lực học
Nhóm dược trị liệu: Thuốc chống huyết khối
ATC Code: B01AF01
- Cơ chế tác dụng
Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa có tính sinh khả dụng theo đường uống.
Sự hoạt hoá yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) thông qua các con đường nội sinh và ngoại sinh giữ vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu. FXa chuyển trực tiếp prothrombin thành thrombin thông qua phức hợp prothrombinase, và cuối cùng thì phản ứng này tạo thành cục máu đông fibrin và hoạt hóa tiểu cầu bởi thrombin. Một phân tử FXa có khả năng tạo thành hơn 1000 phân tử thrombin do tính chất khuyếch đại của dòng thác đông máu. Hơn nữa, tốc độ phản ứng của FXa gắn prothrombinase tăng lên 300,000 lần so với FXa tự do và gây ra sự bùng nổ tạo thành thrombin. Các chất ức chế chọn lọc FXa có thể chấm dứt quá trình bùng phát tạo thành thrombin. Hậu quả là, một số xét nghiệm đông máu toàn thể hoặc đặc hiệu bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban. Sự ức chế phụ thuộc liều của hoạt tính yếu tố Xa được quan sát thấy trên người.
- Tác dụng dược lực
Sự ức chế hoạt tính của Yếu tố Xa phụ thuộc liều đã được quan sát thấy trên người. Thời gian Prothrombin (PT) bị ảnh hưởng lệ thuộc theo liều rivaroxaban sử dụng có tương quan chặt chẽ với các nồng độ huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu dùng Neoplastin để thử. Các thuốc thử khác có thể
cho các kết quả khác nhau. Kết quả cho PT được tính theo giây, bởi vì chỉ số INR (Tỉ lệ chuẩn hoá quốc tế) chỉ được định chuẩn và có giá trị đối với coumarin và không thể sử dụng cho bất cứ thuốc chống đông khác. Ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình, tỉ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống viên thuốc (tức là thời gian đạt tác dụng tối đa) trong giới hạn từ 13 tới 25 giây.
Trong một nghiên cứu dược lâm sàng về sự đảo ngược tác dụng dược lực học của rivaroxaban ở đối tượng người lớn khỏe mạnh (n=22), tác dụng của những liều đơn (50 IU/kg) của hai loại PCC khác nhau, PCC 3 yếu tố (Yếu tố II, IX và X) và PCC 4 yếu tố (Yếu tố II, VII, IX và X) đã được đánh giá. PCC 3 yếu tố làm giảm giá trị Neoplastin® PT trung bình khoảng 1,0 giây trong vòng 30 phút, so với việc giảm khoảng 3,5 giây quan sát được ở PCC 4 yếu tố. Ngược lại, PCC 3 yếu tố có tác dụng tổng hợp nhanh và mạnh hơn khi đảo ngược những thay đổi trong việc tạo huyết khối nội sinh so với PCC 4 yếu tố (xem phần “Quá liều và cách xử trí”)
Thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc vào liều dùng; tuy nhiên không khuyến cáo sử dụng các chỉ số này để đánh giá tác dụng dược lực của rivaroxaban. Hoạt tính đối kháng Yếu tố Xa cũng bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban; tuy nhiên hiện chưa có chuẩn để đánh giá.
Không cần thiết phải theo dõi các tham số đông máu trong quá trình điều trị với Xarelto.
- Các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả và an toàn
ACS
Chương trình nghiên cứu lâm sàng của rivaroxaban được thiết kế để chứng minh hiệu quả của Xarelto trong dự phòng tử vong tim mạch (CV), nhồi máu cơ tim (MI), hoặc đột quỵ trên các bệnh nhân mới có ACS gần đây (nhồi máu cơ tim chênh ST – [STEMI], nhồi máu cơ tim không có ST chênh [NSTEMI] hoặc đau thắt ngực không ổn định [UA]). Chỉ có ít bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc TIA được đưa vào nghiên cứu. Dữ liệu hạn chế trên các bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc TIA không cho thấy việc sử dụng 2,5 mg Xarelto 2 lần/ngày phối hợp với ASA hoặc ASA+ clopidogrel/ ticlopidin có hiệu quả đầy đủ trên các bệnh nhân này. Trong thử nghiệm then chốt mù đôi ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15,526 bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 vào một trong 3 nhóm điều trị: Xarelto 2,5 mg, uống 2 lần/ngày, 5 mg uống 2 lần/ngày hoặc placebo uống 2 lần/ngày. Giá trị trung vị của thời gian điều trị là 13 tháng và tổng thời gian điều trị lên đến gần 3 năm.
93,2% bệnh nhân dùng đồng thời ASA + nhóm thienopyridin và 6,8% chỉ dùng ASA. Trong số các bệnh nhân dùng hai thuốc chống kết tập tiểu cầu, 98,8% bệnh nhân dùng clopidogrel, 0,9 % dùng ticlopidin và 0.3 % dùng prasugrel.
So với placebo, Xarelto làm giảm đáng kể tiêu chí đánh giá chính hỗn hợp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Lợi ích có được nhờ giảm tử vong tim mạch và nhồi máu cơ tim có ý nghĩa thống kê. Hơn nữa, tiêu chí đánh giá phụ 1 (tử vong do tất cả các nguyên nhân, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) cũng giảm đáng kể (xem bảng 4). Các bệnh nhân có tiền sử suy tim ứ huyết (CHF) nhận được lợi ích đáng kể do điều trị rivaroxaban (xem bảng 4). Các phân tích bổ sung cho thấy sự khác biệt trong tỷ lệ bệnh nhân có huyết khối do đặt stent của nhóm dùng 2,5 mg hai lần/ngày (HR: 0,70, 95% CI: 0,51, 0,97) và 5 mg, hai lần/ngày (HR: 0,70, 95% CI: 0,51, 0,98) so với nhóm placebo (xem bảng 4). Tỷ lệ bệnh nhân có biến cố liên quan đến tiêu chí đánh giá an toàn chính (biến cố chảy máu lớn theo tiêu chí non-CABG TIMI) ở nhóm điều trị Xarelto cao hơn ở nhóm dùng placebo (xem bảng 5), tỷ lệ bệnh nhân có chảy máu đe dọa tính mạng cũng tương tự như trên, nhưng lại cân bằng giữa nhóm Xarelto và placebo đối với các thành phần của các biến cố chảy máu gây tử vong, hạ huyết áp cần điều trị bằng các thuốc gây co cơ đường tĩnh mạch và cần can thiệp phẫu thuật để điều trị chảy máu đang hoạt động .
Các bệnh nhân dùng liều đầu tiên của Xarelto tại thời điểm ít nhất là 24 giờ cho đến 7 ngày (trung bình 4,7 ngày) sau khi nhập viện và ngay sau khi ổn định, trong số các chỉ số của ACS, bao gồm cả thủ thuật tái tưới máu và khi các thuốc chống đông đường uống thường được ngừng điều trị.
Cả hai chế độ liều 2,5 mg, hai lần /ngày và 5 mg, 2 lần ngày của rivaroxaban có hiệu quả trong việc giảm tần suất các biến cố tim mạch trên nền điều trị chuẩn các thuốc chống kết tập tiểu cầu. Chế độ liều 2,5 mg, 2 lần/ngày làm giảm tỷ lệ tử vong và có bằng chứng cho thấy chế độ liều thấp hơn có nguy cơ chảy máu thấp hơn, do vậy rivaroxaban 2,5 mg, 2 lần/ngày dùng cùng với acid acetylsalicylic
(ASA) đơn thuần hoặc với ASA kết hợp clopidogrel hoặc ticlopidine được khuyến cáo để phòng huyết khối ở bệnh nhân người lớn sau hội chứng mạch vành cấp (ACS) có tăng các dấu ấn sinh học của tim.
Bảng 4: Kết quả đánh giá hiệu quả từ thử nghiệm pha III ATLAS TIMI 51
|
Bệnh nhân nghiên cứu |
Bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp gần đây a) |
|||
|
Liều điều trị |
Xarelto 2,5 mg uống 2 lần/ngày N=5114 n(%) Hazard Ratio (95% CI) P-value b) |
Xarelto 5 mg uống 2 lần/ngày N=5115 n(%) Hazard Ratio (95% CI) P-value b) |
Tổng
N=10229 n(%) Hazard Ratio (95% CI) P-value b) |
Placebo
N=5113 n(%) |
|
Tử vong do nguyên |
313 (6,1%) |
313 (6,1%) |
626 (6,1%) |
376 (7,4%) |
|
nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ * |
0,84 (0,72, 0,97) P=0,020 |
0,85 (0,73, 0,98) P=0,028 |
0,84 (0,74, 0,96) P=0,008 |
|
|
Tử vong do tất cả các |
320 (6,3%) |
321 (6,3%) |
641 (6,3%) |
386 (7,5%) |
|
nguyên nhân, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ * |
0,83 (0,72, 0,97) P=0,016 |
0,84 (0,73, 0,98) P=0,025 |
0,84 (0,74, 0,95) P=0,006 |
|
|
Tử vong do nguyên |
94 (1,8%) |
132 (2,6%) |
226 (2,2%) |
143 (2,8%) |
|
nhân tim mạch |
0,66 |
0,94 |
0,80 |
|
|
|
(0,51, 0,86) |
(0,75, 1,20) |
(0,65, 0,99) |
|
|
|
P=0,002** |
P=0,633 |
P=0,038** |
|
|
Tử vong |
103 (2,0%) |
142 (2,8%) |
245 (2,4%) |
153 (3,0%) |
|
|
0.68 |
0,95 |
0,81 |
|
|
|
(0,53, 0,87) |
(0,76, 1,19) |
(0,66, 1,00) |
|
|
|
P=0,002** |
P=0,662 |
P=0,044** |
|
|
Nhồi máu cơ tim (MI) |
205 (4,0%) |
179 (3,5%) |
384 (3,8%) |
229 (4,5%) |
|
|
0,90 |
0,79 |
0,85 |
|
|
|
(0,75, 1,09) |
(0,65, 0,97) |
(0,72, 1,00) |
|
|
|
P=0,270 |
P=0,020** |
P=0,047** |
|
|
Đột quỵ (Stroke) |
46 (0,9%) |
54 (1,1%) |
100 (1,0%) |
41 (0,8%) |
|
|
1,13 |
1,34 |
1,24 |
|
|
|
(0,74, 1,73) |
(0,90, 2,02) |
(0,86, 1,78) |
|
|
|
P=0,562 |
P=0,151 |
P=0,246 |
|
|
Tử vong do nguyên |
59/562 (10,5%) 0,58 (0,42, 0,81) P=0,016 ** |
64/574 (11,1%) 0,61 (0,44, 0,83) P=0,030 ** |
123/1136 |
96/558 |
|
nhân tim mạch, nhồi |
(10,8%) |
(17,2%) |
||
|
máu cơ tim hoặc đột quỵ trong nhóm bệnh nhân có tiền sử suy tim |
0,59 (0,45, 0,78) P=0,006 ** |
|
||
|
Huyết khối do |
61 (1,2%) |
61 (1,2%) |
122 (1,2%) |
87 (1,7%) |
|
STENTc |
0,70 |
0,70 |
0,70 |
|
|
|
(0,51, 0,97) |
(0,51, 0,98) |
(0,53, 0,92) |
|
|
|
P=0,033 ** |
P=0,034 ** |
P=0,011 ** |
|
a) Điều chỉnh theo dân số dự định điều trị ( intent to treat - ITT )
b) so với placebo; Log-Rank p-value
c) Tổng dân số dự định điều trị (ITT total population)
* Trội hơn có ý nghĩa thống kê
** có ý nghĩa thống kê
Bảng 5: Kết quả đánh giá an toàn từ thử nghiệm pha III ATLAS ACS 2 TIMI 51
|
Bệnh nhân nghiên cứu |
Bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp gần đây a) |
|||
|
Liều điều trị |
Xarelto 2,5 mg uống 2 lần/ngày N=5115 n(%) Hazard Ratio (95% CI) P-value b) |
Xarelto 5 mg uống 2 lần/ngày N=5110 n(%) Hazard Ratio (95% CI) P-value b) |
Tổng
N=10225 n(%) Hazard Ratio (95% CI) P-value b) |
Placebo
N=5125 n(%) |
|
Biến cố chảy máu lớn |
65 (1,3%) |
82 (1,6%) |
147 (1,4%) |
19 (0,4%) |
|
theo tiêu chí Non- CABG TIMI* |
3,46 (2,08-5,77) |
4,47 (2,71-7,36) |
3,96 (2,46-6,38) |
|
|
|
P=<0,001 |
P=<0,001 |
P=<0,001 |
|
|
TIMI đe dọa tính mạng |
41 (0,8%) |
57 (1,1%) |
98 (1,0%) |
19 (0,4%) |
|
Biến cố chảy máu gây tử vong |
6 (0,1%) |
15 (0,3%) |
21 (0,2%) |
9 (0,2%) |
|
Xuất huyết nội sọ có triệu chứng |
14 (0,3%) |
18 (0,4%) |
32 (0,3%) |
5 (0,1%) |
|
Hạ huyết áp cần điều trị các thuốc co cơ đường tĩnh mạch. |
3 (0,1%) |
8 (0,2%) |
11 (0,1%) |
3 (0,1%) |
|
Can thiệp phẫu thuật để điều trị chảy máu đang hoạt động |
7 (0,1%) |
6 (0,1%) |
13 (0,1%) |
9 (0,2%) |
|
Truyền 4 đơn vị máu hoặc nhiều hơn trong vòng 48 giờ |
19 (0,4%) |
29 (0,6%) |
48 (0,5%) |
6 (0,1%) |
a) bộ phân tích tính an toàn trong thời gian điều trị
b) so với placebo; Log-Rank p-value
* có ý nghĩa thống kê
CAD hoặc PAD
Nghiên cứu lâm sàng của Xarelto được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của Xarelto trong phòng ngừa đột quỵ, nhồi máu cơ tim, hoặc tử vong do tim mạch ở bệnh nhân CAD hoặc PAD. Trong thử nghiệm then chốt pha III mù đôi COMPASS, 27.395 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm điều trị chống huyết khối: Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với ASA 100 mg ngày một lần, Xarelto 5 mg hai lần mỗi ngày hoặc ASA 100 mg ngày một lần theo tỷ lệ 1: 1: 1. Bệnh nhân có chẩn đoán CAD hoặc PAD đều phù hợp. Bệnh nhân có CAD dưới 65 tuổi cần phải có bằng chứng về xơ vữa động mạch liên quan đến ít nhất hai mạch máu hoặc có ít nhất hai yếu tố nguy cơ tim mạch bổ sung (hút thuốc lá hiện tại, đái tháo đường, mức lọc cầu thận tương đối [eGFR] < 60 ml mỗi phút, suy tim, hoặc đột quỵ nhồi máu không phải dạng ổ khuyết ≥ 1 tháng trước đó. Một số bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu, chẳng hạn như những bệnh nhân cần điều trị với kháng tiểu cầu kép, kháng tiểu cầu không phải ASA khác hoặc các liệu pháp chống đông đường uống, cũng như bệnh nhân có tiền sử nhồi máu, đột quỵ không phải dạng ổ khuyết trong vòng 1 tháng, bất kỳ tiền sử xuất huyết hoặc đột quỵ dạng ổ khuyết, hoặc bệnh nhân có eGFR < 15 ml/phút.
Thời gian theo dõi trung bình là 23 tháng và theo dõi tối đa là 3,9 năm. Độ tuổi trung bình là 68 tuổi và 21% bệnh nhân ≥ 75 tuổi. Trong số các bệnh nhân, 91% có CAD, 27% có PAD và 18% có cả CAD và PAD. Trong số những bệnh nhân bị CAD, 69% có nhồi máu cơ tim trước đó, 60% đã từng phẫu thuật nong mạch vành qua da (PTCA) / cắt nạo mảng xơ vữa/ can thiệp mạch vành qua da (PCI), và 26% có tiền sử phẫu thuật cầu nối chủ-vành (CABG) trước khi tham gia nghiên cứu. Trong số những bệnh nhân bị PAD, 49% có chứng khập khiễng cách hồi, 27% có phẫu thuật bắc cầu động mạch ngoại biên hoặc từng phẫu thuật nong mạch ngoại biên qua da (PTA), 26% bị hẹp động mạch cảnh không triệu chứng > 50%, và 5% bị cắt cụt chi hoặc chân do bệnh mạch máu động mạch.
So với ASA 100 mg, Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với ASA 100 mg ngày một lần cho thấy vượt trội trong việc giảm các kết cục tổng hợp chính gồm đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim mạch. Lợi ích sớm được nhận thấy với hiệu quả điều trị hằng định trong suốt thời gian điều trị (xem Bảng 6 và Hình 1). Kết cục thứ cấp tổng hợp (tổng hợp tử vong do bệnh mạch vành, hoặc tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ nhồi máu và nhồi máu chi cấp tính) cũng như tử vong do mọi nguyên nhân đều giảm (xem Bảng 6). Các biến cố nhồi máu chi cấp tính đều giảm (tỷ số nguy cơ [HR] 0,55; khoảng tin cậy 95% [CI] 0,32-0,92). Cắt cụt chi vì nguyên nhân tim mạch cũng giảm (HR 0,48; CI 95% 0,26-0,89). Kết cục tổng hợp của đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do mọi nguyên nhân cũng giảm (HR 0,79; CI 95% 0,70-0,88; p = 0,00005, phân tích sau nghiên cứu). Kết cục an toàn chính tăng đáng kể 1,7 lần (biến cố xuất huyết nghiêm trọng theo International Society on Thrombosis and Haemostasis điều chỉnh [modified ISTH]) ở những bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với ASA 100 mg ngày một lần so với những bệnh nhân điều trị bằng ASA 100 mg (xem Bảng 8). Tuy nhiên tỷ lệ mắc mới các biến cố xuất huyết gây tử vong, triệu chứng xuất huyết không gây tử vong ở những cơ quan quan trọng cũng như các biến cố xuất huyết nội sọ không có sự khác biệt đáng kể. Kết cục tổng hợp được xác định trước đối với lợi ích lâm sàng ròng (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, có triệu chứng hoặc tử vong do các biến cố xuất huyết ở các cơ quan trọng yếu) đã giảm (xem Bảng 6). Kết quả ở những bệnh nhân có PAD, CAD và cả CAD và PAD đều thống nhất với kết quả tổng thể về tính hiệu quả và an toàn (Bảng 7).
Trong 3,8% bệnh nhân có tiền sử nhồi máu, đột quỵ không phải dạng ổ khuyết (thời gian trung bình kể từ khi đột quỵ: 5 năm), việc giảm đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch và tăng xuất huyết nghiêm trọng (lợi ích lâm sàng ròng HR 0,64; 95% CI 0,4-1,0) là đồng nhất trong toàn bộ quần thể nghiên cứu (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
So với ASA 100 mg, sử dụng Xarelto 5 mg hai lần một ngày không làm giảm đáng kể kết cục tổng hợp hiệu quả chính của đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim mạch (HR 0,90; CI 95% 0,79-
1,03; p = 0,11490). Tỷ lệ mắc các kết cục an toàn chính (các biến cố xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH điều chỉnh) đã tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng Xarelto 5 mg hai lần mỗi ngày so với bệnh nhân nhận ASA 100 mg mỗi ngày một lần (HR 1,51; CI 95% 1,25-1,84; p = 0,00003).
Bảng 6: Kết quả về tính hiệu quả từ nghiên cứu pha III COMPASS
|
Quần thể nghiên cứu |
Bệnh nhân bị CAD hoặc PAD a) |
||
|
Liều điều trị |
Xarelto 2,5 mg bid phối hợp với ASA 100 mg od, N=9152 n (% Nguy cơ tích lũy)b) |
ASA 100 mg od N=9126
n (% Nguy cơ tích lũy) b) |
Tỷ số nguy cơ (CI 95 %)
Giá trị p c) |
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch |
379 (5,2%) |
496 (7,2%) |
0,76 (0,66-0,86) p = 0,00004* |
|
- Đột quỵ |
83 (1,2%) |
142 (2,2%) |
0,58 (0,44-0,76) p = 0,00006 |
|
- Nhồi máu cơ tim |
178 (2,5%) |
205 (2,9%) |
0,86 (0,70-1,05) p = 0,14458 |
|
- Tử vong do tim mạch |
160 (2,2%) |
203 (2,9%) |
0,78 (0,64-0,96) p = 0,02053 |
|
Tử vong do bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim, đột quỵ nhồi máu, nhồi máu chi cấp tính |
329 (4,5%) |
450 (6,6%) |
0,72 (0,63-0,83) p = 0,00001 |
|
- Tử vong do bệnh động mạch vành# |
86 (1,2%) |
117 (1,6%) |
0,73 (0,55-0,96) p = 0,02611 |
|
- Đột quỵ nhồi máu |
64 (0,9%) |
125 (2,0%) |
0,51 (0,38-0,69) p = 0,00001 |
|
- Nhồi máu chi cấp tính** |
22 (0,3%) |
40 (0,6%) |
0,55 (0,32-0,92) p = 0,02093 |
|
Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ nhồi máu, nhồi máu chi cấp tính |
389 (5,3%) |
516 (7,5%) |
0,74 (0,65-0,85) p = 0,00001 |
|
Tử vong do mọi nguyên nhân |
313 (4,5%) |
378 (5,6%) |
0,82 (0,71-0,96) p = 0,01062 |
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do mọi nguyên nhân |
526 (7,4%) |
659 (9,6%) |
0,79 (0,70-0,88) p=0,00005 |
|
Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, triệu chứng hoặc tử vong do biến cố xuất huyết ở cơ quan trọng yếu (lợi ích lâm sàng ròng) |
431 (5,9%) |
534 (7,7%) |
0,80 (0,70-0,91) p=0,00052 |
a) kế hoạch xử lý bộ phân tích, các phân tích chính
b) Cum. Risk: Nguy cơ mắc tích lũy (Ước lượng Kaplan-Meier) tại thời điểm 30 tháng
c) so với ASA 100 mg; giá trị p Log-Rank
* Việc giảm kết cục hiệu quả chính là vượt trội về mặt thống kê Giá trị p có ý nghĩa khi p<0,05
# CHD Tử vong do bệnh lý mạch vành: tử vong do MI cấp tính, đột tử do bệnh tim, hoặc thủ thuật tim mạch
** Nhồi máu chi cấp tính được định nghĩa là thiếu máu cục bộ ở chi đe dọa cần đến sự can thiệp mạch máu cấp tính (ví dụ như dược học, phẫu thuật / tái tạo động mạch ngoại biên, nong mạch/ đặt stent ngoại biên, hoặc cắt cụt chi)
bid: ngày 2 lần; od: ngày 1 lần; CI: khoảng tin cậy; MI: nhồi máu cơ tim: CV: tim mạch
Bảng 7: Kết quả về tính hiệu quả và an toàn từ nghiên cứu pha III COMPASS ở các nhóm bệnh nhân có CAD, PAD, hoặc cả CAD và PAD
|
Quần thể nghiên cứu |
Bệnh nhân bị CAD hoặc PAD a) |
||
|
Liều điều trị |
Xarelto 2,5 mg bid phối hợp với ASA 100 mg od, N=9152 n (% Nguy cơ tích lũy)b) |
ASA 100 mg od N=9126
n (% Nguy cơ tích lũy) b) |
Tỷ số nguy cơ (CI 95 %)
Giá trị p c) |
|
Bệnh nhân có PAD |
N=2492 (100%)d) |
N=2504 (100%)d) |
|
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch |
126 (6,6%) |
174 (10,3%) |
0,72 (0,57-0,90) p = 0,00466 |
|
Xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH điều chỉnh |
77 (4,0%) |
48 (2,5%) |
1,61 (1,12-2,31) p = 0,00890 |
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do bệnh tim mạch, triệu chứng hoặc tử vong do biến cố xuất huyết ở cơ quan trọng yếu |
140 (7,1%) |
185 (10,7%) |
0,75 (0,60-0,94) p = 0,01072 |
|
Bệnh nhân có CAD |
N=8313 (100%)d) |
N=8261 (100%)d) |
|
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch |
347 (5,2%) |
460 (7,3%) |
0,74 (0,65-0,86) p = 0,00003 |
|
Xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH điều chỉnh |
263 (4,0%) |
158 (2,5%) |
1,66 (1,37-2,03) p < 0,00001 |
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do bệnh tim mạch, triệu chứng hoặc tử vong do biến cố xuất huyết ở cơ quan trọng yếu |
392 (5,8%) |
494 (7,8%) |
0,78 (0,69-0,90) p = 0,00032 |
|
Bệnh nhân có CAD and PAD |
N=1656 (100%) |
N=1641 (100%) |
|
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch |
94 (7,2%) |
138 (12,0%) |
0,67 (0,52-0,87) p = 0,00262 |
|
Xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH điều chỉnh |
52 (4,3%) |
36 (2,6%) |
1,43 (0,93-2,19) p = 0,09819 |
|
Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do bệnh tim mạch, triệu chứng hoặc tử vong do biến cố xuất huyết ở cơ quan trọng yếu |
101 (7,5%) |
145 (12,3%) |
0,68 (0,53-0,88) p = 0,00327 |
a) kế hoạch xử lý bộ phân tích, các phân tích chính
b) Cum. Risk: Nguy cơ mắc tích lũy (Ước lượng Kaplan-Meier) tại thời điểm 30 tháng
c) so với ASA 100 mg; giá trị p Log-Rank
d) Bệnh nhân có thể có hơn một chẩn đoán lâm sàng xác định CAD và/ hoặc PAD bid: ngày 2 lần; od: ngày 1 lần; CI: khoảng tin cậy; MI: nhồi máu cơ tim: CV: tim mạch
Bảng 8: Kết quả về tính an toàn từ nghiên cứu pha III COMPASS
|
Quần thể nghiên cứu |
Bệnh nhân bị CAD hoặc PAD a) |
||
|
Liều điều trị |
Xarelto 2,5 mg bid phối hợp với ASA 100 mg od, N=9152 n (% Nguy cơ tích lũy)b) |
ASA 100 mg od N=9126
n (% Nguy cơ tích lũy) b) |
Tỷ số nguy cơ (CI 95 %)
Giá trị p c) |
|
Xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH điều chỉnh |
288 (3,9%) |
170 (2,5%) |
1,70 (1,40,-2,05) p < 0,00001 |
|
- Biến cố tử vong do xuất huyết |
15 (0,2%) |
10 (0,2%) |
1,49 (0,67-3,33) p = 0,32164 |
|
- Triệu chứng xuất huyết ở cơ quan trọng yếu (không tử vong) |
63 (0,9%) |
49 (0,7%) |
1,28 (0,88-1,86) p = 0,19679 |
|
- Xuất huyết tại ví trí phẫu thuật yêu cầu tái phẫu thuật (không tử vọng, không ở những cơ quan trọng yếu) |
10 (0,1%) |
8 (0,1%) |
1,24 (0,49-3,14) p = 0,65119 |
|
- Xuất huyết phải nhập viện (không tử vọng, không ở những cơ quan trọng yếu, không yêu cầu tái phẫu thuật) |
208 (2,9%) |
109 (1,6%) |
1,91 (1,51-2,41) p<0,00001 |
|
- Điều trị nội trú |
172 (2,3%) |
90 (1,3%) |
1,91 (1,48-2,46) p<0,00001 |
|
- Điều trị ngoại trú |
36 (0,5%) |
21 (0,3%) |
1,70 (0,99-2,92) p=0,04983 |
|
Xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng |
140 (2,0%) |
65 (1,1%) |
2,15 (1,60-2,89) p < 0,00001 |
|
Xuất huyết nội sọ nghiêm trọng |
28 (0,4%) |
24 (0,3%) |
1,16 (0,67-2,00) p = 0,59858 |
a) kế hoạch xử lý bộ phân tích, các phân tích chính
b) Cum. Risk: Nguy cơ mắc tích lũy (Ước lượng Kaplan-Meier) tại thời điểm 30 tháng
c) so với ASA 100 mg; giá trị p Log-Rank
bid: ngày 2 lần; od: ngày 1 lần; CI: khoảng tin cậy;
Hình 1: Thời gian xuất hiện kết cục hiệu quả chính đầu tiên (đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch) trong COMPASS
bid: ngày 2 lần; od: ngày 1 lần; CI: khoảng tin cậy;
Đối tượng dân số đặc biệt
Sự khác biệt chủng tộc (xem phần “Đặc tính dược động học”)
Người lớn tuổi (xem phần “Đặc tính dược động học)
Giới tính (xem phần “Đặc tính dược động học)
Cân nặng (xem phần “Đặc tính dược động học)
Suy gan (xem phần “Đặc tính dược động học)
Suy thận (xem phần “Đặc tính dược động học)
Tác động lên QTc: Không quan sát thấy khoảng QTc kéo dài ở những người đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh trên 50 tuổi.
Bệnh nhân van tim nhân tạo đã trải qua TAVR gần đây
Trong nghiên cứu pha III đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, có kiểm chứng GALILEO, 1644 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để tham gia điều trị bằng phác đồ rivaroxaban hoặc một thuốc kháng tiểu cầu trong vòng 1-7 ngày sau khi thay van động mạch chủ qua da thành công. Những bệnh nhân bị rung nhĩ trước đó hoặc đã từng được chỉ định sử dụng thuốc chống đông đường uống đều bị loại trừ khỏi nghiên cứu.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp điều trị rivaroxaban (sử dụng 10 mg rivaroxaban ngày 1 lần và 75-100 mg acetylsalicylic acid (ASA) ngày 1 lần trong 90 ngày, sau đó tiếp tục sử dụng rivaroxaban 10 mg ngày 1 lần) so với liệu pháp điều trị tiêu chuẩn (clopidogrel 75 mg ngày 1 lần và 75-100 mg ASA ngày 1 lần trong 90 ngày, tiếp theo sử dụng ASA ngày 1 lần). Nghiên cứu kết thúc sớm do mất cân bằng về tỷ lệ tử vong và biến cố huyết khối.
Trong phân tích đánh giá quần thể bệnh nhân dự định điều trị (ITT), tiêu chí hiệu quả chính, như: số ca tử vong và có biến cố huyết khối, xảy ra ở 105 bệnh nhân (tương đương tỉ lệ: 9,8 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm sử dụng rivaroxaban và 78 bệnh nhân (tương đương tỉ lệ: 7,21 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm sử dụng thuốc kháng tiểu cầu; HR là 1,35 (95% CI: 1,01; 1,81). Trong phân tích quần thể bệnh nhân đang điều trị, kết quả hiệu quả chính xảy ra ở 68 bệnh nhân (tương đương tỉ lệ: 8,11 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm rivaroxaban so với 63 (tương đương tỉ lệ: 6,6 trên 100 bệnh nhân-năm) ở nhóm thuốc kháng tiểu cầu; HR là 1,21 (95% CI: 0,86; 1,70).
Trong phân tích quần thể ITT, tiêu chí an toàn chính, như: phối hợp các biến cố đe dọa tính mạng, chảy máu quá nhiều hoặc chảy máu không thể kiểm soát, xảy ra ở 46 bệnh nhân (tương đương tỉ
lệ 4,29 trên 100 bệnh nhân) ở nhóm rivaroxaban so với 31 (tương đương tỉ lệ 2,83 trên 100 bệnh nhân) ở nhóm thuốc kháng tiểu cầu; HR là 1,50 (95% CI 0,95; 2,37).
Bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng kháng phospholipid (APS) có bộ ba kháng thể dương tính
Trong một nghiên cứu được nghiên cứu viên tài trợ, đa trung tâm, nhãn mở, phân nhóm ngẫu nhiên với đánh giá kết cục được làm mù, rivaroxaban được so sánh với warfarin ở bệnh nhân có tiền sử huyết khối, đã được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid và có nguy cơ cao với các biến cố thuyên tắc do huyết khối (dương tính với cả 3 xét nghiệm kháng phospholipid: kháng đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I). Nghiên cứu kết thúc sớm sau khi tuyển được 120 bệnh nhân do số lượng các biến cố đã vượt quá ở nhánh rivaroxaban. Thời gian theo dõi trung bình là 569 ngày. Năm mươi chin bệnh nhân được phân ngẫu nhiên sử dụng rivaroxaban 20 mg (bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <50 mL/min dùng 15mg) và 61 bệnh nhân sử dụng warfarin (INR 2.0-3.0). Biến cố thuyên tắc huyết khối xuất hiện ở 12% bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhánh rivaroxaban (4 trường hợp nhồi máu não và 3trường hợp nhồi máu cơ tim). Không có biến cố nào được báo cáo ở nhánh warfarin. Xuất huyết nặng gặp ở 4 bệnh nhân (7%) của nhánh rivaroxaban và 2 bệnh nhân (3%) của nhánh warfarin.
2. Đặc tính dược động học
- Hấp thu và sinh khả dụng
Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (Cmax) khoảng 2-4 giờ sau khi uống viên thuốc.
Sự hấp thu theo đường uống của rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao (80 - 100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể điều kiện nhịn đói/ hay đã ăn.
Dùng đồng thời với thức ăn không làm ảnh hưởng tới AUC hay Cmax của rivaroxaban ở liều 10mg. Viên Xarelto 2,5 mg và 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần”Cách dùng, liều dùng”).
Tính biến thiên về dược động học của rivaroxaban ở mức vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) giới hạn từ 30% đến 40%.
- Phân bố
Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng 92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin. Thể tích phân bố ở mức vừa phải với giá trị Vss khoảng 50L.
- Chuyển hóa và thải trừ
Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bị thoái biến do chuyển hoá, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lại qua phân. 1/3 liều dùng được thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua bài tiết tích cực ở thận.
Rivaroxaban được chuyển hoá qua CYP3A4, CYP2J2, và cơ chế độc lập với CYP. Sự thoái biến do oxid hóa phân nửa morpholinone và thủy phân các liên kết amide là các vị trí sinh chuyển hoá chính. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp (P- glycoprotein) và Bcrp (protein đối kháng ung thư vú).
Rivaroxaban dạng không bị chuyển hoá là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người không có chất chuyển hoá tuần hoàn chủ yếu hoặc có hoạt tính nào. Với độ thanh thải cơ thể khoảng 10 L/h, có thể xếp rivaroxaban vào nhóm các thuốc thanh thải chậm. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi.
- Người già
Nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân cao tuổi cao hơn so với ở bệnh nhân trẻ tuổi với các giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 1,5 lần, chủ yếu là do giảm độ thanh thải qua thận và toàn phần (xem phần “Cách dùng, liều dùng”).
- Giới
Không có khác biệt về dược động học trên lâm sàng giữa bệnh nhân nam và nữ (xem phần “Cách dùng, liều dùng”).
- Các loại cân nặng khác nhau
Những bệnh nhân ở những thái cực trọng lượng cơ thể khác nhau (<50 kg so với >120 kg) chỉ có ảnh hưởng rất ít đến nồng độ thuốc rivaroxaban trong huyết tương (< 25%) (xem phần “Cách dùng, liều dùng”).
- Trẻ em và thanh thiếu niên
Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi (xem phần “Cách dùng, liều dùng”).
- Sự khác biệt giữa các dân tộc với nhau
Không có sự khác biệt trên lâm sàng giữa các dân tộc người da trắng, Mỹ -Phi, Tây ban nha và Bồ đào nha, Nhật bản hay Trung quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của thuốc (xem phần “Cách dùng, liều dùng”).
- Suy gan
Ảnh hưởng của suy gan tới dược động học của rivaroxaban đã được nghiên cứu trên các bệnh nhân được phân loại theo xếp loại Child Pugh, một quy trình chuẩn trong nghiên cứu phát triển về lâm sàng. Mục đích cơ bản của xếp loại Child Pugh là để đánh giá tiên lượng của bệnh gan mạn tính, chủ yếu là xơ gan. Ở những bệnh nhân được dự định điều trị chống đông, thì khía cạnh quan trọng của suy gan là giảm tổng hợp các yếu tố đông máu bình thường tại gan. Do vấn đề này chỉ được đánh giá thông qua một trong số 5 chỉ số lâm sàng/sinh hoá cấu thành hệ thống phân loại Child Pugh, nên nguy cơ chảy máu của bệnh nhân có thể không tương quan chặt chẽ tới cách thức xếp loại này. Vì vậy quyết định điều trị chống đông cho bệnh nhân sẽ độc lập với mức độ xếp loại Child Pugh.
Xarelto chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu dẫn tới các nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.
Bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan nhẹ (phân loại Child Pugh A) chỉ bị thay đổi rất ít về dược động học của rivaroxaban (AUC trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1,2 lần), gần như có thể so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Không nhận thấy có sự khác biệt về đặc tính dược lực học giữa các nhóm này.
Ở bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan trung bình (phân loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng lên đáng kể, gấp 2,3 lần so với người tình nguyện khoẻ mạnh, do độ thanh thải của thuốc bị giảm đáng kể, cho thấy bệnh gan nghiêm trọng. AUC của phần thuốc tự do tăng lên 2,6 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.
Sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh, sự kéo dài thời gian PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Bệnh nhân suy gan trung bình nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn tới mối tương quan PK/PD giữa nồng độ thuốc và PT tăng dốc đứng hơn . Hiện không có dữ liệu trên bệnh nhân Child Pugh C (xem phần “Cách dùng, liều dùng”, “Chống
chỉ định”).
- Suy thận
Sự phơi nhiễm rivaroxaban tăng lên, tương quan nghịch đảo với sự suy giảm chức năng thận, được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinine.
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrC từ 80-50 mL/phút), trung bình (CrC từ 50-30 mL/phút) hoặc nặng (CrC từ 30-15 mL/phút), nồng độ rivaroxaban huyết tương (AUC) tăng lên gấp 1,4; 1,5 và 1,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần “Cách dùng, liều dùng”, “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Sự tăng tương ứng của hiệu quả dược lực học rõ ràng hơn (xem phần “Cách dùng, liều dùng”, “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng, hoạt tính ức chế yếu tố Xa nói chung tăng lên với hệ số tương ứng là 1,5; 1,9 và 2,0 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh; kéo dài PT cũng tăng tương tự với hệ số tương ứng là 1,3; 2,2 và 2,4.
Không có dữ liệu trên bệnh nhân với CrC <15 mL/phút.
Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <15 ml/phút. Sử dụng thận trọng Xarelto trên bệnh nhân suy thận nặng có độ thanh thải creatinine 15-30 ml/phút (xem phần “Cách dùng, liều dùng”, “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”.
Do có các bệnh lý nền, bệnh nhân suy thận nặng có nguy cơ bị cả chảy máu và huyết khối cao.
3. Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Đánh giá về mức độ an toàn tiền lâm sàng trong các dữ liệu từ nghiên cứu quy ước và thích hợp về dược lý học an toàn, và độc tính của liều đơn và lặp lại, tính độc gen, tính độc do ánh sáng, và tính gây ung thư và tính độc đối với sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt đối với con người. Không có độc tính đặc hiệu cho cơ quan đối với thuốc chống đông được giám sát thử nghiệm với những liều cao nhất
Dược lý học về an toàn
Các chức năng tim mạch, hô hấp và thần kinh trung ương không bị ảnh hưởng.
Không quan sát thấy khả năng gây loạn nhịp.
Không quan sát thấy tác dụng có ý nghĩa lâm sàng trên nhu động đường tiêu hóa, chức năng gan, chức năng thận và nồng độ glucose.
Độc tính cấp và độc tính liều lặp lại
Rivaroxaban có độc tính cấp thấp trên chuột cống và chuột nhắt.
Rivaroxaban được thử nghiệm trong nghiên cứu liều lặp lại lên đến 6 tháng ở chuột cống và tới 12 tháng ở chó. Dựa trên mô hình tác dụng dược lý, không thể xác định NOEL (No observed effect level- Mức không gây tác dụng tới động vật) do tác dụng trên thời gian đông máu. Tất cả các phát hiện có hại, ngoại trừ giảm thể trọng nhẹ ở chuột và chó, có thể có liên quan tới tác dụng dược lý quá mức của hoạt chất. Với liều rất cao ở chó, đã quan sát thấy chảy máu tự phát nặng. NOAEL (No observed adverse effect level- Mức không gây tác dụng có hại tới động vật) sau khi dùng dài ngày là 12,5 mg/kg ở chuột cống và 5 mg/kg ở chó.
Khả năng gây ung thư
Rivaroxaban được thử nghiệm với liều lên đến 60 mg/kg/ngày đạt được mức phơi nhiễm tương tự như với người (chuột nhắt) hoặc cao hơn gấp 3.6 lần (chuột cống) so với trên người.
Rivaroxaban không cho thấy khả năng gây ung thư trên chuột nhắt và chuột cống.
Độc tính trên hệ sinh sản
Rivaroxaban được thử nghiệm trong các nghiên cứu độc tính phát triển với mức phơi nhiễm lên đến gấp 14 lần (chuột cống) và lên đến gấp 33 lần (thỏ) trên mức phơi nhiễm điều trị ở người. Các độc tính ghi nhận được đặc trưng chủ yếu bởi độc tính trên mẹ do tác dụng dược lý quá mức. Cho đến mức liều cao nhất được thử nghiệm, không xác định được khả năng gây quái thai. (xem phần “Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú”)
Hoạt tính phóng xạ của [14C] rivaroxaban xâm nhập qua hàng rào nhau thai ở chuột cống. Không có mô hoặc cơ quan nào của thai có mức phơi nhiễm (nồng độ tối đa hoặc AUC) vượt quá mức độ phơi nhiễm ở máu mẹ. Mức độ phơi nhiễm trung bình của thai dựa trên AUC (0-24) đạt được khoảng 20% mức phơi nhiễm trong máu mẹ. Các tuyến vú có AUC xấp xỉ tương đương máu cho thấy có sự bài tiết hoạt tính phóng xạ vào sữa (xem phần “Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú”).
Rivaroxaban không cho thấy có tác dụng trên sinh sản ở động vật đực và cái với liều lên đến 200 mg/kg (xem phần “Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú”).
Cho con bú
Cho chuột Wistar đang cho con bú uống [14C] rivaroxaban (ngày 8 đến 10 sau đẻ) với liều đơn 3 mg/kg thể trọng. Hoạt tính phóng xạ có liên quan đến [14C] rivaroxaban được bài tiết vào sữa của chuột cho con bú chỉ ở mức độ thấp so với liều dùng: lượng hoạt tính phóng xạ ước tính được bài tiết vào sữa là 2.12% liều dùng cho mẹ trong vòng 32 giờ sau khi dùng (xem phần “Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú”).
Độc tính trên gen
Không quan sát thấy độc tính trên gen trong các thử nghiệm về đột biến gen ở vi khuẩn (Ames-Test), một xét nghiệm in vitro về sai lệch nhiễm sắc thể hoặc trong xét nghiệm micronucleus in vivo.
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Không bảo quản trên 30°C
Hộp 1 vỉ 14 viên
Không áp dụng
Tiêu chuẩn cơ sở
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen, Đức
Ngày duyệt lại nội dung:
Xarelto 2,5mg/CCDS14/10042019/PI VN01
