Đặc điểm dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: thuốc chẹn kênh calci chọn lọc tác dụng chủ yếu trên mạch máu, các dẫn xuất  dihydropyridine, mã ATC: C08CA05

Nifedipine là một chất đối kháng calci đặc hiệu thuộc nhóm 1,4-dihydropyridine. Chất đối kháng calci làm giảm dòng ion calci qua màng vào trong tế bào thông qua kênh calci chậm. Nifedipine tác dụng chủ yếu lên tế bào cơ tim và tế bào cơ trơn của động mạch vành và các mạch máu đối kháng ngoại biên.

Tác dụng chính của nifedipine là giãn cơ trơn động mạch, bao gồm cả tuần hoàn mạch vành và ngoại vi.

Viên nén Adalat LA được bào chế để có thể đạt được sự phóng thích có kiểm soát nifedipine ở mức đủ để đạt được hiệu quả sử dụng lâm sàng với liều uống thuốc một lần mỗi ngày.

Trong tăng huyết áp, tác dụng chính của nifedipine là gây giãn mạch ngoại vi và do đó làm giảm sức cản ngoại vi. Nifedipine uống một lần mỗi ngày có tác dụng kiểm soát sự tăng huyết áp trong 24 giờ. Nifedipine có thể làm giảm huyết áp theo tỉ lệ với nồng độ ban đầu của thuốc. Ở những người huyết áp bình thường, nifedipine ít hoặc không có tác dụng trên huyết áp.

Trong cơn đau thắt ngực, Adalat LA giảm sức cản của mạch máu ngoại biên và động mạch vành, dẫn đến sự gia tăng dòng đến máu mạch vành, cung lượng tim và thể tích nhát bóp, trong khi giảm hậu gánh. Ngoài ra, nifedipine làm giãn vừa phải cả hai loại động mạch vành bình thường và xơ vữa, do đó bảo vệ tim chống co thắt động mạch vành và cải thiện sự tưới máu cho cơ tim bị thiếu máu cục bộ. Nifedipine làm giảm tần suất các cơn đau thắt ngực và các thay đổi trên ECG do thiếu máu cục bộ bất kể sự góp phần có liên quan của co thắt động mạch vành hay xơ vữa động mạch.

Ở tim, nifedipine làm giãn động mạch vành, nhất là các mạch máu có độ dẫn lớn, ngay cả ở đoạn không có thành mạch của những vùng bị hẹp một phần. Ngoài ra nifedipine còn làm giảm trương lực cơ trơn động mạch vành và ngăn ngừa sự co thắt mạch. Kết quả sau cùng là làm tăng lưu lượng máu sau chỗ hẹp và tăng cung cấp oxy. Đồng thời, nifedipine làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy do giảm kháng lực ngoại biên (hậu gánh). Khi dùng dài hạn, nifedipine cũng có thể ngăn ngừa sự hình thành các tổn thương xơ vữa mới trong động mạch vành.

Nifedipine làm giảm trương lực cơ trơn các tiểu động mạch, do đó giảm kháng lực ngoại biên nên giảm huyết áp. Khi bắt đầu điều trị nifedipine, có thể có phản xạ tăng nhịp tim thoáng qua và do đó làm tăng cung lượng tim. Tuy nhiên sự gia tăng này không đủ bù trừ cho sự giãn mạch. Hơn nữa, nifedipine làm tăng sự bài tiết muối, nước cả khi dùng ngắn hạn và lâu dài. Tác dụng hạ áp của nifedipine đặc biệt tăng đáng kể ở các bệnh nhân tăng huyết áp.

Trong một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, và đa quốc gia bao gồm 6321 bệnh nhân tăng huyết áp có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ được theo dõi trên 3 đến 4,8 năm, nifedipine (Adalat LA) cho thấy giảm các biến cố về tim mạch và mạch máu não có thể so sánh với điều trị phối hợp các thuốc lợi tiểu chuẩn.

Trong  nghiên cứu ACTION ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược và đa trung tâm theo dõi đến 5 năm bao gồm 7665 bệnh nhân mắc chứng đau thắt ngực ổn định qua điều trị chuẩn trong thực hành tốt nhất, hiệu quả kết cục lâm sàng của Adalat LA so với giả dược đã được khảo sát.

Tiêu chí đánh giá chính yếu về hiệu quả điều trị (tỉ lệ chết phối hợp bởi bất kỳ nguyên nhân nào, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực dai dẳng, suy tim mới, đột quỵ gây tàn tật, tái phân bố mạch ngoại biên) không khác biệt giữa nhóm bệnh nhân được chỉ định Adalat LA (n = 3825) và bệnh nhân sử dụng giả dược (n = 3840) (P = 0,54).

Trong một phân tích phân nhóm được xác định trước gồm 3997 bệnh nhân mắc cơn đau thắt ngực có tăng huyết áp lúc ban đầu, sử dụng Adalat LA dẫn đến giảm có ý nghĩa 13% tiêu chí chính về hiệu quả điều trị.

Adalat LA đã được chứng minh là an toàn vì tiêu chí đánh giá chính về an toàn (tỉ lệ chết phối hợp bởi bất kỳ nguyên nhân nào, nhồi máu cơ tim và đột quỵ gây tàn tật) tương tự ở cả hai nhóm điều trị (P=0,86).

Adalat LA có hiệu quả rõ ràng trên 2 trong 3 tiêu chí phụ được xác định trước. Tỉ lệ phối hợp tử vong, các biến cố tim mạch chính, sự tái phân bố mạch và chụp X quang mạch vành giảm đi 11% (P=0,0012), lý do chính là sự giảm rõ nhu cầu chụp X quang mạch vành. Nhóm sử dụng nifedipine có ít hơn 150 biến cố đầu tiên là chụp X quang mạch vành so với nhóm dùng giả dược. Các biến cố về mạch máu giảm 9% (P=0,027), lý do chính là giảm nhu cầu can thiệp mạch vành qua da và phẫu thuật bắt cầu. Tóm lại, có ít hơn 89 thủ thuật là các biến cố đầu tiên trong nhóm nifedipine so với giả dược. Kết quả của tiêu chí phụ thứ 3 là biến cố mạch máu lớn không có sự khác nhau giữa 2 nhóm điều trị (P=0,26).

Đối tượng bệnh nhi

Hiện có rất ít thông tin so sánh nifedipine với các thuốc chống tăng huyết áp khác cho cả tăng huyết áp cấp tính lẫn tăng huyết áp lâu dài với các dạng bào chế và liều dùng khác nhau.  Hiệu quả chống tăng huyết áp của nifedipine đã được chứng minh nhưng liều khuyến cáo, tính an toàn khi dùng kéo dài và hiệu quả trên kết cục tim mạch vẫn chưa được thiết lập. Chưa có dạng bào chế cho bệnh nhi

Đặc điểm dược động học

Viên Adalat LA được sản xuất nhằm cung cấp nifedipine ở tỉ lệ xấp xỉ không đổi trong 24 giờ. Nifedipine được phóng thích từ viên thuốc bắt đầu ở tốc độ từ mức zero qua quá trình hút-đẩy thẩm thấu, được kiểm soát qua màng.  Đặc tính dược động học của dạng bào chế này được đặc trưng bởi sự dao động giữa đỉnh-đáy thấp. Nồng độ thuốc trong huyết tương từ 0 - 24 giờ so với thời gian ở trạng thái ổn định là không thay đổi (plateau-like) làm cho viên nén Adalat LA phù hợp để uống một lần trong ngày. Tốc độ phóng thích thuốc không phụ thuộc độ pH hoặc nhu động ruột. Khi nuốt, các thành phần trơ về mặt sinh học của viên thuốc vẫn còn nguyên trong thời gian vận chuyển trong đường tiêu hóa và sẽ được thải vào trong phân dưới dạng vỏ bọc không hòa tan.

Hấp thu

Sau khi uống, nifedipine được hấp thu gần như hoàn toàn. Khả dụng toàn thân của nifedipine uống dạng phóng thích ngay (viên nang nifedipine) là 45 -56% do tác dụng chuyển hoá đầu tiên.

Sinh khả dụng ở trạng thái ổn định của viên nén Adalat LA vào khoảng 68-86% so với viên nang nifedipine. Thức ăn làm thay đổi nhẹ mức độ hấp thu ban đầu nhưng không làm ảnh hưởng đến mức độ khả dụng của thuốc.

Sau khi uống liều Adalat LA, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng với tốc độ có kiểm soát và đạt tới trạng thái ổn định khoảng 6 đến 12 giờ. Những ngày dùng các liều thuốc tiếp theo, nồng độ thuốc trong huyết tương tương đối hằng định ở mức này được duy trì với dao động đỉnh-đáy thấp nhất trong 24 giờ dùng thuốc (0,9 – 1,2 ng/ml).

Bảng dưới đây chỉ ra nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) của viên nén Adalat LA và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (t_max)

                                                                                    C_max                                         t_max

                                                                                  [ng/ml]                                       [h]

_____________________________________________________________

 Adalat LA 30                                                          20 -  21                                   12 - 15 *

 Adalat LA 60                                                          43 -  55                                     7 -   9 *

* không rõ ràng vì diễn tiến nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định theo thời gian.

Phân bố:

Có khoảng 95% nifedipine được gắn kết với protein huyết tương (albumin). Thời gian phân bố bán phần sau khi truyền tĩnh mạch được xác định là 5 đến 6 phút.

Sinh chuyển hóa:

Sau khi uống, nifedipine được chuyển hoá ở thành ruột và gan, chủ yếu qua quá trình oxy hoá. Các chất chuyển hoá này không có hoạt tính dược lực học.

Nifedipine được bài xuất chủ yếu qua thận dưới dạng chất chuyển hoá và có khoảng 5 -15% được bài xuất qua mật vào trong phân. Nifedipine dạng không chuyển hoá được tìm thấy với lượng rất nhỏ (dưới 0,1%) trong nước tiểu.

Thải trừ:

Thời gian bán thải cuối cùng từ 1,7 đến 3,4h ở các dạng bào chế quy ước (nifedipine viên nang). Thời gian bán thải cuối cùng của Adalat LA không thể hiện một tham số có ý nghĩa vì nồng độ ổn định trong huyết tương được duy trì trong thời gian phóng thích từ viên thuốc và hấp thu. Sau khi phóng thích và hấp thu liều cuối cùng, nồng độ thuốc trong huyết tương cuối cùng sẽ giảm xuống với thời gian bán thải như đối với dạng bào chế quy ước.

Trong trường hợp chức năng thận bị tổn thương, không có thay đổi  đáng kể nào được phát hiện so với người tình nguyện khỏe mạnh.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về dược động học của nifedipin giữa các đối tượng khỏe mạnh và các đối tượng có suy thận. Do đó, không cần thiết điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này.

Ở những bệnh nhân bị suy gan, thời gian bán thải thuốc kéo dài rõ rệt và độ thanh thải toàn phần giảm. Do thời gian tác dụng của dạng bào chế, không nên sử dụng Adalat LA ở những bệnh  nhân này.

Trong một nghiên cứu so sánh dược động học của nifedipine ở bệnh nhân tổn thương gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc vừa (Child Pugh B) với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, thì độ thanh thải qua đường uống của nifedipine giảm trung bình đến 48% (Child Pugh A) và 72% (Child Pugh B). Kết quả là AUC và C_max của nifedipine tăng trung bình tương ứng đến 93% và 64% (Child Pugh A) và 253% và 171% (Child Pugh B) so với nhóm bệnh nhân chức năng gan bình thường. Dược động học của nifedipine ở nhóm bệnh nhân tổn thương gan nặng chưa được nghiên cứu (xem Cảnh báo và thận trọng).

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Dữ liệu nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy hại đặc biệt nào cho người dựa trên các nghiên cứu quy ước về độc tính đối với liều đơn hoặc liều lặp lại, độc tính trên gen hay khả năng gây ung thư.

Sau khi dùng nifedipine qua đường tiêm tĩnh mạch và uống cho các loài động vật khác nhau, giá trị LD₅₀ (mg/kg) thu được như sau:

Top of Form

Trong các nghiên cứu độc tính bán cấp và bán trường diễn trên chuột và chó, nifedipine được dung nạp mà không có bất cứ tổn thương  nào ở liều uống lên đến 50 mg /kg (chuột) và 100 mg /kg (chó) trong khoảng thời gian lần lượt là mười ba và bốn tuần. Sau khi tiêm tĩnh mạch ở chó, mức dung nạp lên đến 0,1 mg / kg nifedipine trong sáu ngày mà không có tổn thương nào. Ở chuột, mức dung nạp tiêm tĩnh mạch hàng ngày là 2,5 mg /kg nifedipine trong khoảng thời gian ba tuần mà không có tổn thương nào.
Trong các nghiên cứu độc tính mạn ở chó với điều trị kéo dài đến một năm, nifedipine được dung nạp không có tổn thương nào ở liều uống lên đến và kể cả 100 mg/ kg. Ở chuột, tác dụng độc xảy ra ở nồng độ trên 100 ppm trong thức ăn (khoảng 5-7 mg /kg khối lượng cơ thể).
Trong một nghiên cứu gây ung thư ở chuột (hai năm), không có bằng chứng về tác dụng gây ung thư của nifedipine.

Độc tính trên cơ quan sinh sản: Người ta nhận thấy nifedipine có khả năng gây quái thai trên chuột cống, chuột nhắt và thỏ, bao gồm các bất thường ở ngón, dị dạng các chi, hở hàm ếch, hở xương ức và các dị dạng ở xương sườn.

Những dị dạng tứ chi và bất thường ngón thường có thể là do tổn thương tưới máu tử cung, nhưng cũng quan sát thấy trên những động vật được điều trị nifedipine đơn độc sau khi kết thúc giai đoạn hình thành tổ chức.

Sử dụng nifedipine có liên quan đến nhiều loại tác dụng độc cho bào thai, nhau thai và thai nhi, bao gồm cả tình trạng bào thai bị còi cọc (trên chuột và thỏ), nhau thai nhỏ và lớp nhung mao màng đệm (ở khỉ) kém phát triển, gây chết bào thai và thai nhi (chuột và thỏ) và kéo dài thời gian thai nghén/ giảm khả năng sống còn sơ sinh (ở chuột, chưa đánh giá ở các loài khác). Tất cả các liều liên quan tác dụng gây quái thai, độc cho bào thai hay thai nhi ở động vật gây độc cho cá thể mẹ ở liều cao gấp nhiều lần so với liều tối đa dùng cho người.