Đặc điểm dược lực học

Nhóm tác dụng dược lý: Kháng sinh nhóm quinolon, fluoroquinolon

Mã ATC: J01MA 14

►  Cơ chế tác dụng:

Moxifloxacin là một 8-methoxyl-fluoroquinolon có phổ hoạt tính rộng và tác dụng diệt khuẩn. Moxifloxacin có phổ hoạt tính in vitro rộng chống lại các vi khuẩn Gram dương và âm, vi khuẩn kỵ khí, vi khuẩn bền vững với acid, vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma spp, Chlammydia spp và Legionella spp.

Tác động diệt khuẩn là do can thiệp vào men topoisomerase II và IV. Các Topoisomera là các men cần thiết kiểm soát hình học (topology) của DNA và giúp nhân đôi sao chép và sửa chữa DNA

Các nghiên cứu trên mô hình nhiễm trùng động vật cho thấy thuốc có hoạt tính cao trong in vivo.

►  Sự đề kháng

Những cơ chế kháng thuốc làm bất hoạt các penicillin, cephalosporin, aminoglycosid, macrolid và tetracyclin không ảnh hưởng tới hoạt tính diệt khuẩn của moxifloxacin. Không có đề kháng chéo giữa moxifloxacin và những thuốc này. Không thấy kháng thuốc qua trung gian plasmid cho đến nay.

Người ta nhận thấy phân nửa C8-Methoxyl góp phần vào tăng hoạt tính và giảm chọn lọc của các đột biến kháng thuốc của các vi khuẩn Gram dương thấp hơn so với phân nửa C8-H. Sự có mặt của chất thay thế bicycloamine to lớn tại vị trí C7 ngăn cản sự bơm ra (efflux) chủ động, một cơ chế đề kháng với fluoroquinolone.

Các nghiên cứu trên in vitro đã chứng minh sự đề kháng với moxifloxacin phát triển chậm do đột biến nhiều bước. Chỉ một tỷ lệ kháng thuốc rất thấp được chứng minh (10^-7-10^-10). Khi vi trùng tiếp xúc nhiều lần với moxifloxacin ở nồng độ dưới MIC cho thấy chỉ làm tăng nhẹ các giá trị MIC.

Sự kháng thuốc chéo giữa các Quinolone cũng đã được theo dõi. Tuy nhiên, một số vi khuẩn gram dương và vi khuẩn kỵ khí kháng các quinolone khác vẫn còn nhạy cảm với moxifloxacin.

►  Tác dụng lên quần thể vi khuẩn đường tiêu hoá ở người:

Trong 2 nghiên cứu trên người tình nguyện, thấy có các thay đổi của chủng vi khuẩn thường trú ở ruột dưới đây sau khi uống moxifloxacin: E.Coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci và Klebsiella spp bị giảm đi cũng như các vi khuẩn kỵ khí khác như Bifidobacterium Eubacterium và Peptostreptococcus. Các thay đổi này trở về bình thường trong vòng 2 tuần. Không tìm thấy toxin của  Clostridium difficile.

►  Dữ liệu nhạy cảm với thuốc trên in vitro

*/**       Hiệu quả trên lâm sàng đã được chứng minh cho các vi khuẩn phân lập nhạy cảm trong các chỉ định lâm sàng đã được phê duyệt.

⁺                Avelox không được khuyến cáo điều trị nhiễm khuẩn S. aureus kháng methicillin (MRSA). Trong trường hợp nghi ngờ hoặc đã xác định nhiễm khuẩn MRSA, nên bắt đầu điều trị bằng kháng sinh phù hợp.

*/** Hiệu quả trên lâm sàng đã chứng minh đối với những phân lập vi khuẩn nhạy cảm trong các chỉ định lâm sàng đã được phê duyệt.

*/** Hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh cho các vi khuẩn phân lập nhạy cảm trong các chỉ định lâm sàng được phê duyệt.

*/** Hiệu quả trên lâm sàng đã chứng minh cho các vi khuẩn phân lập nhạy cảm trong  những chỉ định đã được phê duyệt.

Tần suất kháng thuốc mắc phải có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian đối với một số chủng vi khuẩn. Thông tin về kháng thuốc tại các địa phương cần được chú ý, đặc biệt là khi điều trị cho các nhiễm trùng nặng. Các thông tin ở trên là chỉ dẫn về khả năng vi khuẩn có thể nhạy cảm đối với moxifloxacin.

So sánh các chỉ số đại diện PK/PD cho sử dụng moxifloxacin theo đường tiêm truyền và đường uống với liều đơn 400mg Avelox

Đối với những bệnh nhân phải nằm viện, các thông số AUC/MIC₉₀ thường lớn hơn 125 và C_max/MIC₉₀ nằm trong khoảng 8-10 được dự báo cho chữa khỏi về lâm sàng (theo Schentag). Đối với những bệnh nhân điều trị ngoại trú, các thông số đại diện này thường nhỏ hơn, ví dụ như AUC/MIC₉₀ lớn hơn 30-40 (theo Dudley và Ambrose).

Bảng dưới đây cung cấp các chỉ số đại diện PK/PD lần lượt cho sử dụng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch và đường uống 400 mg Moxifloxacin tính theo dữ liệu cho liều đơn.

►  Nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhi

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI)
Độ an toàn của moxifloxacin ở bệnh nhi 3 tháng đến <18 tuổi (tuổi trung bình 12 ± 4 năm) đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tính trong cIAI bao gồm viêm ruột thừa bị thủng, áp xe và viêm phúc mạc. Hiệu quả là mục tiêu nghiên cứu phụ. Các bệnh nhân được sử dụng nối tiếp moxifloxacin tiêm tĩnh mạch/ uống hoặc ertapenem tiêm tĩnh mạch sau đó uống amoxicillin / clavulanate trong 5-14 ngày (trung bình 9 ngày với khoảng giới hạn từ 1-24 ngày) được trình bày trong bảng dưới đây.

Mục tiêu chính của thử nghiệm này là đánh giá độ an toàn của moxifloxacin tập trung vào độ an toàn cho tim và cơ xương. Nghiên cứu này thu nhận 458 bệnh nhân, 301 bệnh nhân trong số đó đã được điều trị với moxifloxacin, 150 bệnh nhân  điều trị đối chứng với thuốc có hoạt tính và 7 bệnh nhân không điều trị với thuốc nghiên cứu.
Các biến cố bất lợi được báo cáo trên hơn một nửa số bệnh nhân ở cả hai nhóm điều trị. Tỷ lệ (incidence) bệnh nhân có ít nhất một biến cố bất lợi tương tự giữa các nhóm điều trị. Các biến cố bất lợi thường xảy ra với moxifloxacin là kéo dài khoảng QT, tiêu chảy và viêm tĩnh mạch. Không có bệnh tim mạch hoặc tử vong có thể quy cho là do kéo dài khoảng QT  xảy ra với moxifloxacin. Ngừng thuốc nghiên cứu do một biến cố bất lợi được báo cáo 5,3 % (16/301) của bệnh nhân điều trị với moxifloxacin so với 1,3% (2/150) của bệnh nhân so sánh. Đặc điểm các biến cố bất lợi của moxifloxacin hoặc thuốc so sánh là như nhau trên tất cả các nhóm tuổi được nghiên cứu.
Tỉ lệ các biến cố bất lợi trên cơ xương là 4,3% (13/301) trong nhóm điều trị bằng moxifloxacin so với 3,3% (5/150) ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc so sánh. Phần lớn các biến cố bất lợi trên cơ xương được báo cáo từ 12 đến 53 tuần sau khi bắt đầu điều trị, và tất cả các biến cố đã được xử trí (hết các các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng) lúc kết thúc nghiên cứu.
Tiêu chí đánh giá phụ của thử nghiệm là đánh giá đáp ứng lâm sàng và vi khuẩn trong lần khám thử nghiệm chữa khỏi (test-of-cure). Các đáp ứng lâm sàng và vi khuẩn ở trẻ em được điều trị với moxifloxacin đều nằm trong phạm vi các quan sát thấy ở người lớn với cIAI. (xem mục Liều lượng và cách dùng)
Phân tích mô tả của sự thành công lâm sàng tổng thể ở lần khám thử nghiệm chữa khỏi (28-42 ngày sau khi kết thúc điều trị) trên tất cả các bệnh nhân được điều trị với thuốc nghiên cứu (dân số về an toàn) được thể hiện trong bảng dưới đây.

Độ an toàn của moxifloxacin sau khi sử dụng một liều đơn
Tính an toàn và dung nạp của moxifloxacin được nghiên cứu ở bệnh nhi từ 3 tháng đến ≤14 tuổi (tuổi trung bình của 5 ± 4 tuổi) trong một thử nghiệm không ngẫu nhiên, không mù, không đối chứng, đa trung tâm. Nghiên cứu được thiết kế để đánh giá dược động học của moxifloxacin. Tổng cộng có 31 bệnh nhân sử dụng moxifloxacin truyền tĩnh mạch 1 giờ ở liều lượng khác nhau như thể hiện trong bảng dưới đây.

Về kết quả dược động học, xem mục Đặc tính dược động học.
Các biến cố bất lợi được báo cáo trong hơn một nửa tổng số bệnh nhân. Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một biến cố bất lợi (liên quan và không liên quan đến thuốc) cao hơn ở trẻ nhỏ và trẻ mới biết đi so với trẻ em và thanh thiếu niên. Các biến cố bất lợi thường gặp nhất phân loại theo cơ quan MedDRA là Rối loạn chung và các phản ứng tại chỗ dùng thuốc, Rối loạn tiêu hóa, và các Rối loạn da và mô dưới da. Không có sự gia tăng các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc khi sử dụng liều cao hơn của moxifloxacin. Không có bệnh tim mạch hoặc tử vong có thể quy cho là do kéo dài khoảng QT. Không có biến cố trên cơ xương được báo cáo đến 3 tháng tái khám.

Đặc điểm dược động học

►  Hấp thu và sinh khả dụng

Sau khi uống, moxifloxacin được hấp thu một cách nhanh chóng và gần như hoàn toàn. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc đạt khoảng 91%.

Dược động học của thuốc tuyến tính trong giới hạn sử dụng một liều duy nhất từ 50 -1200 mg cho đến liều 600 mg một lần/ ngày trong 10 ngày. Nồng độ ổn định đạt được trong vòng 3 ngày. Sau khi uống liều 400 mg, nồng độ đỉnh ở mức 3,1mg/L đạt được trong trong 0,5-4 giờ sau khi uống. Nồng độ cao nhất và thấp nhất trong huyết tương  (khi uống 1 liều 400 mg mỗi ngày) tương ứng là 3,2 và 0,6 mg/L.

Uống đồng thời moxifloxacin cùng với thức ăn làm kéo dài thời gian đạt tới nồng độ đỉnh trong xấp xỉ 2h và làm giảm nhẹ nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 16%. Mức độ hấp thu vẫn không thay đổi. Vì tỷ lệ AUC/MIC dự đoán nhiều nhất cho hiệu quả diệt khuẩn của quinolon, tuy nhiên tác dụng này lại không có liên quan về mặt lâm sàng. Vì vậy, Avelox có thể uống độc lập với bữa ăn.

Sau khi dùng một liều đơn 400 mg truyền tĩnh mạch trong vòng 1 giờ, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được vào khoảng 4,1 mg/L vào lúc kết thúc thời gian truyền, tương ứng với tăng trung bình xấp xỉ 26% so với khi uống. Sự phơi nhiễm của thuốc, về mặt AUC ở giá trị xấp xỉ 39 mg*h/L chỉ cao hơn một chút so với 35 mg*h/L sau khi uống, phù hợp với tính sinh khả dụng tuyệt đối  xấp xỉ 91%.

Sau khi tiêm tĩnh mạch nhiều lần (truyền tĩnh mạch trong 1 giờ) với liều 400 mg một lần/ngày, nồng độ đỉnh và đáy trong huyết tương ở tình trạng ổn định tương ứng ở vào khoảng 4,1 đến 5,9 và 0,43 đến 0,84 mg/L. Ở tình trạng ổn định, sự phân bố của thuốc trong khoảng thời gian giữa 2 liều là xấp xỉ 30% cao hơn sau khi dùng liều đầu tiên. Trên bệnh nhân, nồng độ ổn định trung bình là 4,4 mg/L quan sát được vào lúc kết thúc truyền tĩnh mạch trong 1 giờ.

►  Phân bố

Moxifloxacin được phân bố nhanh chóng đến các khoang ngoại bào. Sự phơi nhiễm thuốc về mặt AUC (AUCnorm = 6kg*h/L) là cao với thể tích phân bố ở tình trạng ổn định (Vss) xấp xỉ là 2L/kg. Nồng độ đỉnh trong nước bọt cao hơn nồng độ trong huyết tương có thể đạt được. Trong các thực nghiệm in vitro và ngoài cơ thể sống (ex vivo), trong khoảng từ 0,02 đến 2 mg/L, người ta xác định được là một protein gắn kết với xấp xỉ 45%, không phụ thuộc vào nồng độ của thuốc. Moxifloxacin chủ yếu gắn kết vào albumin huyết thanh. Do tỷ lệ gắn kết với protein thấp nên người ta quan sát thấy nồng độ đỉnh ở dạng tự do ở mức cao > 10 lần nồng độ MIC.

Moxifloxacin đạt được nồng độ cao tại các mô như phổi (dịch biểu mô, đại thực bào phế nang, mô sinh học), các xoang (xoang hàm và xoang sàng, polip mũi) và các tổn thương viêm (dịch nốt phỏng), tại đó tổng nồng độ của thuốc vượt quá nồng độ trong huyết tương. Nồng độ thuốc cao ở dạng tự do đo được trong các dịch kẽ của cơ thể (nước bọt, trong cơ, dưới da). Bên cạnh đó, nồng độ thuốc cao cũng phát hiện thấy tại các mô và dịch trong ổ bụng và đường sinh dục của nữ.

Các nồng độ đỉnh và các tỷ số giữa nồng độ tại chỗ so với nồng độ huyết tương cho các mô đích khác nhau đã mang lại các kết quả có thể so sánh cho cả hai cách sử dụng thuốc sau một liều duy nhất 400 mg moxifloxacin.

►  Chuyển hoá

Moxifloxacin trải qua chuyển hóa sinh học Pha II và được đào thải qua con đường thận và mật/phân dưới dạng thuốc không chuyển hoá cũng như dạng phức hợp sulfo (M1) và glucuronid (M2). M1 và M2 là chất chuyển hóa duy nhất liên quan với người, cả hai đều là chất không có hoạt tínhvề mặt vi sinh học. Không quan sát thấy các tương tác về chuyển hóa dược động học với các thuốc khác đang ở giai đoạn chuyển hóa sinh học liên quan đến các enzyme Cytochrome P-450.

Không phụ thuộc vào đường dùng thuốc, cả 2 chất chuyển hóa M1  và M2 đều được tìm thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp hơn so với nồng độ thuốc ban đầu. Các nghiên cứu tiền lâm sàng thích ứng được tiến hành với cả 2 chất chuyển hoá, vì thế loại trừ các khả năng gợi ý đến tính an toàn và tính dung nạp.

►  Thải trừ:

Moxifloxacin được bài xuất từ huyết tương với thời gian bán huỷ trung bình xấp xỉ 12 giờ. Tổng thanh thải trung bình toàn thân sau khi  dùng liều 400 mg vào khoảng 179 đến 246 mL/phút. Độ thanh thải của thận được đo vào khoảng 24 -53 mL/phút, gợi ý các ống thận đã tái hấp thu một phần thuốc tại thận. Sử dụng đồng thời với ranitidin và probenecid không làm thay đổi độ thanh thải thuốc ở thận.

Sự cân bằng giữa lượng thuốc đưa vào ban đầu và các chất chuyển hoá Pha II của moxifloxacin đã khôi phục lại  gần như hoàn toàn, xấp xỉ 96-98% không phụ thuộc vào đường dùng và không có dấu hiệu của chuyển hoá  dooxi hoá.

►  Người lớn tuổi:

Dược động học của moxifloxacin không bị ảnh hưởng theo tuổi.

►  Giới tính:

Có khoảng 33% có sự khác biệt về dược động học (AUC, Cmax) của moxifloxacin giữa nam giới và nữ giới. Sự hấp thu thuốc không bị ảnh hưởng theo giới tính. Sự khác biệt này đối với AUC và Cmax có thể quy cho các khác biệt về cân nặng cơ thể hơn là về giới tính. Điều này không được xem là có liên quan lâm sàng.

►  Sự khác biệt về chủng tộc:

Có thể có sự khác biệt về chủng tộc khi thử nghiệm trên người da trắng, Nhật bản, da đen và các nhóm chủng tộc khác. Không phát hiện thấy có sự khác biệt về dược động học liên quan giữa chủng tộc về mặt lâm sàng.

►  Bệnh nhi

Dược động học của moxifloxacin được nghiên cứu sau khi sử dụng một liều đơn tiêm tĩnh mạch (i.v.), sử dụng (truyền 1 giờ) ở bệnh nhi tuổi từ 3 tháng đến < 14 tuổi. Thông số dược động học tương ứng được tổng hợp trong bảng dưới đây.

Những dữ liệu này được sử dụng để tính phác đồ liều uống và truyền tĩnh mạch cho một nghiên cứu lâm sàng Phase III ở bệnh nhi như được mô tả trong mục Đặc tính dược lực học. Phân tích dược động học trên dân số từ các dữ liệu Phase III với điều trị bằng truyền tĩnh mạch và chuyển tiếp truyền tĩnh mạch sang đường uống khẳng định phác đồ liều dẫn đến phơi nhiễm moxifloxacin tòan thân có thể so sánh với mức phơi nhiễm ở bệnh nhân người lớn. Điều này vẫn trong phạm vi hiệu quả của điều trị kháng sinh dựa trên những đặc tính dược đông học/ dược lực học (AUC / MIC). Đối với bệnh nhân nhi <12 tuổi và nặng <45 kg sự chuyển đổi từ liều dùng ngày một lần sang liều ngày hai lần là phù hợp để tránh nồng độ đỉnh quá cao. Sinh khả dụng tuyệt đối của moxifloxacin được ước tính khoảng 86%.

►  Tổn thương chức năng thận

Dược động học của moxifloxacin không bị thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân có tổn thương chức năng thận (kể cả khi độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút/1,73m² diện tích cơ thể) và ở những bệnh nhân phải lọc máu mạn tính như thẩm tách máu và lọc màng bụng ngoại trú liên tục.

►  Tổn thương chức năng gan:

Nồng độ của moxifloxacin trong huyết tương ở những bệnh nhân suy chức năng gan ở mức độ nhẹ đến nặng (Child Pugh A đến C) không thấy có các khác biệt liên quan đến lâm sàng khi so với những người tình nguyện khoẻ mạnh hay bệnh nhân có chức năng gan bình thường, tương ứng.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Trong một nghiên cứu về tính dung nạp tại chỗ tiến hành trên chó cho thấy không có dấu hiệu của bất dung nạp tại chỗ khi tiêm theo đường tĩnh mạch. Sau khi tiêm vào động mạch, người ta nhận thấy có các thay đổi về viêm ở các mô quanh động mạch, gợi ý nên tránh tiêm moxifloxacin vào động mạch.

►  Khả năng sinh ung thư, gây đột biến:

Mặc dù các nghiên cứu lâu dài theo quy ước để xác định khả năng gây ung thư của moxifloxacin chưa được thực hiện nhưng thuốc đã được kiểm tra về độc tính gen trong giới hạn in vitro và in vivo. Ngoài ra, thử nghiệm sinh học gia tốc đối với sinh ung thư  trên người (thử nghiệm khởi đầu/thúc đẩy) đã được thực hiện trên chuột. Test Ames đã cho kết quả âm tính trên 4 chủng, trong thử nghiệm đột biến HPRT trên tế bào buồng trứng của giống chuột đồng Trung quốc và trên thử nghiệm UDS trên tế bào gan nguyên phát của chuột. Giống như với các quinolone khác, test Ames với TA 102 cho kết quả dương tính và test in vitro trên các tế bào v79 của chuột đồng Trung quốc cho các bất thường về nhiễm sắc thể ở các nồng độ cao (300mcg/mL). Tuy nhiên, thử nghiệm trên nhân nhỏ in vivo ở chuột đã cho kết quả âm tính. Bên cạnh thử nghiệm in vivo, thì thử nghiệm chủ yếu gây chết trên chuột cũng cho kết quả âm tính. Điều này đưa đến kết luận rằng các kết quả âm tính trong in vivo phản ánh đầy đủ tình trạng về độc tính gen trên in vivo. Không tìm thấy bằng chứng của tính sinh ung trong thử nghiệm khởi đầu/thúc đẩy trên chuột.

►  Trên điện tim:

Ở nồng độ cao, moxifloxacin là một chất ức chế làm chậm chỉnh lưu dòng Kali ở tim, do đó có thể làm kéo dài khoảng QT. Các nghiên cứu về độc tính của thuốc tiến hành trên chó sử dụng liều uống ≥90 mg/kg cân nặng dẫn đến nồng độ trong huyết tương cao ≥16 mg/L gây kéo dài khoảng QT nhưng không gây rối loạn nhịp tim. Chỉ sau khi có một nồng độ tích luỹ quá cao gấp hơn 50 lần so với liều dùng ở người (> 300 mg/kg) sau khi truyền tĩnh mạch, dẫn đến nồng độ trong huyết tương cao  ≥200 mg/L (cao hơn 30 lần so với nồng độ có tác dụng điều trị sau khi truyền tĩnh mạch), đã thấy rối loạn nhịp thất có khả năng hồi phục và không gây tử vong.

►  Nhiễm độc ở khớp

Quinolone được biết là gây nên những thương tổn trên sụn ở những khớp nối hai xương lớn trên những động vật chưa trưởng thành. Liều uống thấp nhất của moxifloxacin gây độc tính ở khớp của chó chưa trưởng thành cao gấp 4 lần so với liều điều trị tối đa được khuyến cáo (400 mg ở người 50kg) tính theo mg/kg, với nồng độ trong huyết tương cao gấp 2 đến 3 lần nồng độ khi dùng liều điều trị được khuyến cáo.

►  Độc tính trên cơ quan sinh sản:

Các nghiên cứu trên cơ quan sinh sản được tiến hành trên chuột, thỏ và khỉ cho thấy có sự vận chuyển qua nhau thai của moxifloxacin. Các nghiên cứu trên chuột (theo đường uống và truyền tĩnh mạch) và trên khỉ (theo đường uống) không cho thấy bằng chứng gây quái thai hoặc làm giảm khả năng sinh sản sau khi sử dụng moxifloxacin. Những bất thường về hệ xương khớp được quan sát trên thỏ được điều trị với liều 20mg/kg cân nặng theo đường tĩnh mạch. Kết quả của nghiên cứu này phù hợp với những tác dụng đã biết của quinolone trên sự phát triển của hệ xương khớp. Tần suất xảy thai ở khỉ và thỏ tăng lên khi dùng với liều điều trị trên người. Ở chuột, giảm cân nặng của thai nhi, tăng nguy cơ trước khi sinh, kéo dài thời gian mang thai, và tăng các hoạt động tự phát của những con đực và con cái đã được ghi nhận khi sử dụng liều cao gấp 63 lần liều khuyến cáo tính theo mg/kg với nồng độ thuốc trong huyết tương trong khoảng giới hạn liều điều trị ở người.